肥胖中的铁死亡与铁-衰老：文献计量学映射、共享机制及转化医学视角

《Metabolites》：Ferroptosis and Ferro-Aging in Obesity: Bibliometric Mapping, Shared Mechanisms, and Translational Perspectives

　　

背景：肥胖是一种以脂质超载、低度炎症、氧化应激和进行性器官功能障碍为特征的慢性代谢性疾病。铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化（Lipid Peroxidation）驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，日益被认为与肥胖相关并发症有关。然而，以急性细胞死亡为中心的模型并不能完全解释在代谢组织中观察到的慢性衰老样衰退。近期提出的铁-衰老（Ferro-Aging）概念为将铁依赖性脂质过氧化与细胞衰老（Cellular Senescence）及代谢性衰老联系起来提供了一个潜在框架。方法：在本综述中，研究人员将文献计量学映射与机制综合相结合，以描绘肥胖中铁死亡研究的演变格局，并将新兴的铁-衰老概念整合到该领域。通过文献计量学分析筛选合格文献，并进行关键词共现和共被引分析以提取主流研究热点。研究人员进一步系统总结了肥胖构建的病理微环境以及连接铁死亡与铁-衰老的核心分子介质，并提出了肥胖介导的脂质过氧化损伤的病理连续性假说。结果：共纳入564篇合格文献，包括455篇原始研究论文和109篇综述，2020年后发文量显著增加。关键词和共被引分析突出显示氧化应激（Oxidative Stress）、脂质过氧化、铁代谢、GPX4/Nrf2介导的抗氧化防御、线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）、肠道微生物群（Gut Microbiota）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病心肌病（DCM）为主要研究主题。在机制上，肥胖通过铁代谢失调、多不饱和脂肪酸（PUFA）富集、慢性炎症、线粒体应激和抗氧化能力受损，营造了一个促铁过氧化微环境。在此背景下，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）被提出作为一个候选分子枢纽，可能将急性铁死亡损伤与慢性铁-脂质过氧化驱动的细胞衰老联系起来。研究人员提出了一个假说生成框架：在该框架中，急性脂质过氧化可能促进铁死亡性细胞死亡，而持续性亚致死铁-脂质过氧化应激可能促进铁-衰老样衰老。结论：据研究人员所知，这是首次将铁-衰老置于肥胖-铁死亡框架内的综述。靶向ACSL4-脂质过氧化轴并恢复抗氧化防御，特别是通过Nrf2-GPX4相关通路，可能为分层管理肥胖相关并发症提供新的转化机遇。然而，铁-衰老生物标志物和干预策略的临床验证仍亟待开展。

1. 引言

1.1 肥胖与铁死亡

肥胖已成为影响全球超过十亿人的公共卫生危机。肥胖不仅仅反映脂肪过度堆积，更是一种复杂的慢性代谢性疾病，以血脂异常、持续性低度炎症、胰岛素抵抗（Insulin Resistance）和进行性代谢功能障碍为特征。这些异常显著增加了2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、心血管疾病和某些恶性肿瘤的风险。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，以铁超载和脂质过氧化物过度积累为特征。越来越多的证据表明，与肥胖相关的代谢紊乱——包括脂质超载、多不饱和脂肪酸（PUFA）富集、慢性炎症、线粒体功能障碍、氧化应激和铁稳态失调——可通过促进铁依赖性脂质过氧化和削弱抗氧化防御来增加细胞对铁死亡的易感性。铁死亡相关损伤已被涉及多种肥胖相关并发症，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、胰岛β细胞功能障碍和代谢性心肌病。然而，铁死亡主要描述一种急性细胞死亡结局，可能无法完全解释肥胖期间代谢组织中发展的慢性、进行性和衰老样功能衰退。

1.2 铁-衰老：一个新兴概念

2026年，Liu等人引入了"铁-衰老"（Ferro-Aging）概念，将其定义为由铁积累触发、由脂质过氧化驱动的慢性衰老相关程序，其中酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）作为关键效应因子。在细胞和非人灵长类动物衰老模型中，该表型与ACSL4上调、持续性脂质过氧化以及细胞衰老的经典标志物相关。因此，铁-衰老在概念上区别于铁死亡：后者最终导致调节性细胞死亡，而前者描述持续性亚致死应激和衰老相关功能障碍。需要强调的是，当前证据主要来自一项基础性衰老研究，铁-衰老尚未在肥胖中被直接证实，其在肥胖中的应用应被视为可检验的假说而非既定机制。

1.3 本综述的范围与目标

本综述以文献计量学为导向，描绘了肥胖相关铁死亡研究的发展轨迹，并将由此产生的主题与铁代谢、脂质重塑、抗氧化防御和组织特异性结局的机制综合相结合。在此基础上，研究人员提出一个假说生成性的双重结局框架：肥胖营造了一个以铁代谢失调、多不饱和脂肪酸富集、慢性炎症、线粒体应激和脂质过氧化物解毒能力受损为特征的促铁死亡代谢环境。在此环境中，急性且严重的脂质过氧化可能促进铁死亡性细胞死亡，而持续性亚致死铁-脂质过氧化应激可能促进衰老相关的铁-衰老样变化。该框架提供了整合急性组织损伤与慢性代谢衰退的可检验框架，并为未来的生物标志物和干预研究提供指导。

2. 肥胖中铁死亡研究的文献计量学图景

2.1 数据来源与分析策略

研究人员采用分层多数据库检索策略。以Web of Science核心合集（WoSCC）作为文献计量学映射的主数据库，以Scopus验证发文趋势及主要国家和机构，以PubMed单独检索与铁死亡和肥胖相关的随机对照试验。使用CiteSpace 6.4.R1和bibliometrix R 4.4.0软件包分析发文趋势、合作网络、共被引模式、关键词突现和主题演化。检索时间范围为2015年1月1日至2025年10月24日，最终从WoSCC纳入564篇合格文献，包括455篇原始研究论文和109篇综述。

2.2 发文趋势与全球贡献

首篇同时涉及铁死亡和肥胖的文献发表于2017年。2020年之前研究产出有限，此后迅速增长，最近三年内出现了438篇文献。增长模型比较支持发文量的快速增长，其中幂模型总体拟合最佳，指数模型提供了相近的趋势解释。全球共有46个国家和地区为该领域做出了贡献，中国发文量最大，美国紧随其后。日本、英国和德国显示出较高的网络中心性，表明其在国际合作中发挥重要作用。然而，亚洲和西方主要研究群体之间的跨区域合作仍然有限。复旦大学在机构网络中显示出最高的发文量和中心性。

2.3 作者、期刊与知识基础

共有496位研究人员为该领域做出了贡献。共被引作者网络识别出Dixon SJ、Stockwell BR、Yang WS、Doll S和Chen X为该领域知识基础的主要贡献者。Dixon SJ具有最高的共被引频次和中心性。期刊双图叠加显示，知识流动主要从分子生物学和遗传学方向流向医学及相关应用学科方向。

2.4 关键词突现与主题演化

关键词突现分析中，"细胞死亡"（Cell Death）显示出最高的突现强度，其次是"抑制"（Inhibition）和"稳态"（Homeostasis）。近期突现词包括"糖尿病心肌病"（DCM）、"脂肪酸"（Fatty Acids）、"分化"（Differentiation）和"受体"（Receptors），表明研究重心从一般性细胞死亡研究转向代谢调控和肥胖相关器官并发症。关键词时间线分析识别出11个可靠聚类，以铁代谢、脂质过氧化、NAFLD和糖尿病心肌病为中心。在共现网络中，"氧化应激"具有最高的出现频次。

2.5 文献计量学总结

文献计量学发现确定氧化应激、脂质过氧化、铁代谢、抗氧化防御、NAFLD和糖尿病心肌病为肥胖相关铁死亡研究的主要主题。然而，该领域仍以急性细胞死亡术语和临床前疾病模型为主导，临床转化有限。铁-衰老概念在文献计量学检索期之后提出，因此在分析文献中未出现。尽管如此，缺乏涉及慢性铁相关衰老的术语揭示了一个重要的研究空白。

3. 铁死亡与铁-衰老：机制重叠与不同的证据基础

3.1 铁死亡：铁依赖性脂质过氧化驱动的急性细胞死亡

铁死亡在铁催化的脂质过氧化超过细胞解毒系统能力时被启动。细胞内不稳定铁通过Fenton反应产生羟自由基，随后攻击含有多不饱和脂肪酸的膜磷脂。同时，ACSL4催化长链多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸，Arachidonic Acid）转化为酰基辅酶A酯，并促进其掺入膜磷脂中。在肥胖中，急性铁死亡可在特定代谢应激下发生于多种组织。实验研究表明，肝细胞铁死亡可在脂肪性肝炎进展早期发生并促进随后的肝脏炎症。高糖和棕榈酸暴露可诱导胰岛β细胞系和原代小鼠胰岛发生铁死亡性改变，二甲双胍（Metformin）通过调节GPX4/ACSL4轴减轻了这些改变。

3.2 铁-衰老：定义、实验基础与当前证据边界

2026年，Liu等人在一项发表于《Cell Metabolism》的研究中引入了"铁-衰老"（Ferro-Aging）术语。研究者将其描述为一种慢性衰老相关过程，以铁积累和脂质过氧化为特征，并确定ACSL4为重要介质。在多种人类细胞衰老模型中，衰老细胞均表现出显著的铁积累、包括ACSL4在内的关键脂质过氧化酶上调，以及活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高。通过转录组学分析，研究者将上调的衰老基因与铁代谢、脂质过氧化和抗氧化应答的经典因子取交集，计算得出铁-衰老评分。结果显示，老年灵长类动物的铁-衰老评分显著高于年轻灵长类动物。该研究进一步证实ACSL4是铁诱导衰老的关键效应因子：ACSL4过表达促进脂质过氧化和细胞衰老，而ACSL4敲低或靶向干预则缓解这些过程。铁-衰老与铁死亡之间的差异主要体现在生物学进展和细胞结局上。铁死亡是一种急性、高强度的调节性细胞死亡形式，而铁-衰老被提出为一种与铁积累、脂质过氧化和细胞衰老相关的慢性状态。

4. 肥胖：铁死亡和潜在铁-衰老的代谢背景

4.1 肥胖营造促铁死亡的代谢微环境

肥胖以持续性营养过剩、脂肪组织扩张、慢性低度炎症、氧化应激和脂质代谢失调为特征。这些异常共同营造了一个可能增加铁依赖性脂质过氧化易感性的代谢环境。多不饱和脂肪酸可用性的增加扩大了膜磷脂过氧化的底物池，而ACSL4介导的脂肪酸活化和随后的磷脂重塑可能进一步增加易氧化含PUFA磷脂的丰度。同时，线粒体功能障碍、内质网应激和炎症信号促进活性氧产生，对细胞抗氧化系统施加额外压力。肥胖中的铁稳态比全身性铁超载更为复杂。肥胖个体中常观察到血清铁蛋白升高，但铁蛋白也是一种急性期反应物，并不一定表明细胞内不稳定铁池的扩大。肥胖相关炎症可增加脂肪组织和肝脏中铁调素（Hepcidin）的表达，限制铁转运蛋白（Ferroportin）介导的铁输出，促进铁在特定细胞区室中的隔离。

4.2 肥胖中组织和细胞特异性的结局

铁依赖性脂质过氧化的后果在代谢器官之间不太可能是均一的。脂肪组织提供了一个清晰的背景依赖性示例：脂肪细胞特异性GPX4缺失增加了小鼠的脂肪炎症、葡萄糖不耐受和肝脏胰岛素抵抗，而这些异常发生时并未检测到脂肪细胞死亡，表明脂质过氧化物控制受损可在无明显铁死亡的情况下扰乱代谢稳态。反之，脂肪细胞特异性ACSL4过表达或铁蛋白重链（Ferritin Heavy Chain）缺失激活了铁死亡信号，促进了产热程序，减少了脂质沉积，并保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖。在肝脏中，在胆碱缺乏、乙硫氨酸补充的小鼠模型中，肝细胞铁死亡先于其他细胞死亡形式发生并促进了脂肪性肝炎相关炎症的启动。胰岛β细胞具有相对有限的抗氧化储备，易受糖脂毒性、线粒体应激和脂质过氧化物积累的影响。铁死亡也被涉及糖尿病心肌病中的心肌细胞和内皮损伤。骨骼肌和肾脏中也出现了组织特异性反应的初步证据。

4.3 肥胖中铁死亡信号的背景依赖性效应

铁死亡信号在脂肪组织中的代谢后果可能因强度和细胞背景而异。近期研究报道，肥胖个体和小鼠脂肪组织中的铁死亡特征减弱，非致死剂量的铁死亡诱导剂减少了原代脂肪细胞中的脂质积累并限制了高脂饮食喂养小鼠的脂肪扩张。在机制上，铁死亡信号增加了5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE），促进了缺氧诱导因子1α（HIF1α）降解，并增强了c-Myc-PGC1β依赖的产热程序。这种背景依赖性对治疗策略具有重要启示：系统性抑制铁死亡可能保护易损组织免受过度脂质过氧化的影响，但也可能干扰特定代谢组织中潜在的适应性铁死亡信号。

5. ACSL4作为更广泛铁-脂质过氧化网络中的候选汇聚点

5.1 ACSL4介导的PUFA重塑与脂质过氧化

ACSL4从生化角度代表了连接这三个领域最引人注目的分子枢纽之一。ACSL4催化长链多不饱和脂肪酸（主要是花生四烯酸和肾上腺酸，Adrenic Acid）转化为酰基辅酶A衍生物，这些脂质中间体随后被掺入膜磷脂中。在经典铁死亡中，ACSL4通常被视为铁死亡易感性的关键决定因素，其表达水平与细胞对铁死亡诱导剂的敏感性呈正相关。在铁-衰老中，ACSL4被证明驱动慢性脂质过氧化和细胞衰老：年轻细胞中ACSL4过表达直接促进脂质过氧化并诱导衰老表型，而衰老细胞中ACSL4敲低则逆转这些变化。在肥胖背景下，ACSL4的表达和功能呈现双向调控：一方面，肥胖可通过多种机制上调ACSL4；另一方面，脂肪细胞中ACSL4介导的铁死亡信号可能通过HIF1α降解和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-β（PGC1β）通路激活，发挥保护性产热效应。

5.2 铁死亡和脂质过氧化的其他调控通路

铁死亡受多条平行通路调控。SLC7A11-GSH-GPX4轴代表了对抗脂质过氧化的主要细胞内防御系统：SLC7A11通过系统Xc_-转运体导入胱氨酸，支持谷胱甘肽（GSH）合成，GPX4利用GSH将磷脂氢过氧化物还原为磷脂醇。FSP1-CoQ₁₀提供了与GPX4并行的另一条铁死亡防御通路：FSP1利用NAD(P)H将膜相关辅酶Q₁₀还原为泛醇（Ubiquinol），泛醇作为脂溶性自由基捕获抗氧化剂限制脂质过氧化传播。线粒体脂质过氧化也受二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）调控，DHODH位于线粒体内膜，在嘧啶生物合成过程中以辅酶Q为电子受体，有助于维持还原型线粒体辅酶Q池。GCH1-BH4通路提供了另一种不依赖GPX4的防御机制：GCH1催化BH4生物合成的限速步骤，BH4可作为自由基捕获抗氧化剂并影响脂质重塑和辅酶Q₁₀代谢。

6. Nrf2-GPX4轴及相关抗氧化防御网络

在铁死亡和铁-衰老的调控网络中，Nrf2信号通路及其下游效应因子GPX4构成了共享的内源性防御屏障。GPX4是目前已知唯一能将磷脂氢过氧化物还原为磷脂醇的哺乳动物酶。Nrf2作为细胞抗氧化应答的关键调控因子，转录调控多种抗氧化和铁代谢相关基因，包括血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）和SLC7A11。通过这些效应，Nrf2为GPX4介导的防御提供上游协同保护。在肥胖条件下，Nrf2-GPX4轴的防御功能常因慢性氧化应激和营养过剩而受损。代谢性肝病的实验证据支持Nrf2-GPX4防御系统的参与：在MASH小鼠模型中，肝细胞Nrf2沉默增加了铁死亡相关变化并加重了肝损伤，而日柏酚（Hinokitiol）通过肝脏Nrf2激活减轻了这些变化。薯蓣皂苷元（Diosgenin）也通过Nrf2相关调控减轻了高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性、氧化应激和铁死亡。

7. 治疗意义与转化前景

7.1 生物标志物开发

目前临床评估主要依赖组织活检检测脂质过氧化终产物如4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA），或通过转录组测序评估铁-衰老基因集评分。由于铁-衰老被定义为一种衰老相关过程而非直接的细胞死亡程序，生物标志物组合应同时包含铁-脂质过氧化指标和经典衰老标志物，包括p16、p21、Lamin B1缺失、衰老相关分泌表型（SASP）因子以及组织特异性转录组或脂质组学特征。多组学技术（特别是脂质组学、单细胞转录组学和空间组学）的应用将有助于建立特异性的铁-衰老特征。

7.2 维生素C作为临床前概念验证

Liu Guanghui团队筛选了约100种铁死亡相关小分子化合物，确定维生素C（Vitamin C）为最有效的候选物。机制研究表明维生素C发挥双重保护效应：第一，直接靶向ACSL4，通过生物素标记的维生素C pull-down实验、LC-MS/MS分析和竞争实验证实了维生素C与ACSL4的直接相互作用，维生素C通过抑制ACSL4介导的PUFA-CoA生成，从源头减少膜磷脂底物用于脂质过氧化；第二，直接激活Nrf2通路，维生素C以剂量依赖方式促进Nrf2磷酸化，增强细胞内源性抗氧化防御。在非人灵长类动物中，长期维生素C补充降低了多组织铁-衰老特征，改善了部分神经和代谢功能，并降低了多组学衰老时钟估算的生物学年龄。

7.3 恢复Nrf2-GPX4防御

由于铁死亡和铁-衰老均涉及脂质过氧化物积累，增强解毒通路是另一合理的治疗策略。潜在方法包括支持GSH代谢、维持GPX4功能、激活Nrf2信号以及补充具有脂质过氧化抑制活性的营养或药理学分子。

7.4 天然产物与中医药的机遇

文献计量学分析和研究人员的研究背景表明，天然产物和中医药（TCM）可能作为调节铁-脂质过氧化轴的重要资源。在临床前NAFLD和MASH模型中，薯蓣皂苷元和日柏酚通过涉及Nrf2激活、GPX4相关抗氧化防御以及抑制脂质过氧化和铁死亡的机制减轻了代谢性肝损伤。对于复方中药制剂，也值得探索其是否通过多靶点协同调控铁稳态、脂质过氧化、SASP和肠道微生物群来缓解肥胖相关代谢性衰老。

8. 挑战与未来方向

8.1 概念边界

首要挑战是精确定义概念。铁死亡和铁-衰老可能共享铁-脂质过氧化网络的组分，但研究者不应将这两个过程视为等同或连续状态。铁死亡代表一种调节性细胞死亡形式，而铁-衰老是导致细胞衰老和组织功能衰退的慢性程序。鉴于铁死亡的生化复杂性和背景依赖性，未来研究应遵循铁死亡研究的标准化建议，结合脂质过氧化检测、细胞死亡读数、铁含量测定以及铁死亡抑制剂挽救实验。

8.2 临床转化的空白

研究人员的靶向数据库检索未发现专门评估肥胖-铁死亡或肥胖-铁-衰老框架的随机对照试验。现有治疗证据仍以临床前为主，目前尚无经验证的临床生物标志物能识别肥胖患者中的铁-衰老。这表明该领域在很大程度上仍处于临床前阶段。理想情况下，未来试验应纳入高铁氧化负担的肥胖亚组，同时评估体重、胰岛素敏感性、脂肪肝状态、炎症、铁代谢、脂质过氧化和衰老生物标志物。

8.3 未来研究的优先方向

本研究提出了若干优先实验方向：（1）在肥胖模型中同时检测铁死亡标志物和铁-衰老标志物；（2）在代谢关键器官（包括肝脏、脂肪组织、胰岛、心脏和脑）中比较ACSL4依赖性效应；（3）利用组织特异性ACSL4敲除、药理学抑制和营养干预验证因果关系；（4）开展肠道微生物群、膳食脂肪酸组成、铁摄入量和宿主脂质组学的整合分析，以阐明多器官铁-脂质通讯网络。

9. 结论

据研究人员所知，本综述首次将新兴的铁-衰老概念置于肥胖-铁死亡研究框架中。当前证据支持铁代谢失调和脂质过氧化在若干肥胖相关组织损伤中发挥重要作用，也支持非肥胖模型中铁积累与细胞衰老之间的关系。然而，尚无研究直接证实肥胖中的铁-衰老。因此，所提出的肥胖-铁死亡-铁-衰老关系代表一个假说生成框架。ACSL4可作为该框架内的候选汇聚点，其他抗氧化和脂质过氧化物防御通路也可能修饰细胞结局。维生素C在衰老模型中提供了机制概念验证，但肥胖特异性疗效尚未得到证实。未来研究应在肥胖模型中验证铁-衰老标志物，并区分铁死亡性细胞死亡与亚致死脂质过氧化及细胞衰老，以确定该框架能否支持生物标志物开发或组织特异性干预。