综述：组蛋白修饰与染色质景观在小胶质细胞功能中的作用：发育印记与疾病相关的重编程

《Ageing Research Reviews》：Histone Modifications and Chromatin Landscapes in Microglial Function: Developmental Imprinting and Disease-Associated Reprogramming

　　组蛋白修饰和染色质重塑在发育、稳态和衰老过程中动态编程小胶质细胞的身份。H3K27ac/H3K27me3平衡的破坏和增强子重新布线使小胶质细胞在神经退行性疾病中从保护性状态转变为病理性状态。组蛋白乳酸化（H3K18la）将代谢转变与衰老小胶质细胞中持续的神经炎症联系起来。增强子重编程是小胶质细胞免疫记忆和区域功能异质性的基础。靶向表观遗传调节因子（HDACs、p300）为神经退行性疾病提供了治疗策略。## 引言小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，发挥双重作用：在发育过程中塑造神经回路，在成年期维持稳态，同时保持对病理损伤的响应能力（Lukens和Eyo，2022）。组蛋白修饰和染色质重塑构成基本的表观遗传机制，通过动态调节基因表达谱来响应微环境信号，从而协调小胶质细胞的功能可塑性。在神经退行性疾病中，这些表观遗传程序的失调可使小胶质细胞从神经保护性哨兵转变为病理性效应细胞。本综述探讨了表观遗传调控如何在从早期发育到疾病进展的连续过程中塑造小胶质细胞的身份和功能。作为大脑中数量最多的免疫细胞，小胶质细胞在脑免疫防御和神经发育中发挥双重功能（Chen和Trapp，2016；Ginhoux等，2013；Polazzi和Monti，2010）。在小鼠中，小胶质细胞约占胶质细胞总数的5-12%（Lawson等，1990），而在人脑中，它们约占所有胶质细胞的10%（Mittelbronn等，2001）。值得注意的是，小胶质细胞密度在脑区之间并不均匀，基底节和黑质表现出比皮层更高的密度（Bishnoi和Bordt，2025）。鉴于黑质是基底节中的关键核团，也是帕金森病中多巴胺能神经元丢失的主要部位，其退化导致纹状体多巴胺耗竭，这种区域富集尤为相关，并导致区域特异性神经退行性易感性。在起源方面，小胶质细胞来源于胚胎卵黄囊中的髓系祖细胞。这些祖细胞在循环开始时从卵黄囊血岛迁出，并大约在胚胎第9.5天（E9.5）开始定植发育中的大脑，从而建立常驻小胶质细胞群（Arnoux等，2013；Eglitis和Mezey，1997；Gao等，2023；Ginhoux等，2010；Nayak等，2014；Simard和Rivest，2004）。研究揭示了小胶质细胞在不同发育阶段存在显著的形态和功能差异。早期小胶质细胞表现出较少的分支，呈变形虫样形态，并具有高度增殖能力（Cuadros和Navascués，1998；Prinz等，2019）。三维超微结构重建显示，发育中的小胶质细胞通过直接内陷吞噬突触前终末，这对回路精炼中的突触修剪至关重要（Weinhard等，2018a）。在出生后稳态条件下，小胶质细胞主要参与监视脑环境、突触重塑和吞噬作用（Prinz等，2019；Paolicelli等，2011；Tremblay等，2010）。在脑中，小胶质细胞的突起高度动态，并经常接触突触（Paolicelli等，2011；Davalos等，2005）。研究表明，神经元来源的fractalkine通过与小胶质细胞特异性表达的CX3CR1受体结合（Jung等，2000），介导神经元与小胶质细胞之间的通讯，维持正常中枢神经系统中（CNS）小胶质细胞的功能稳态，并调节神经损伤后小胶质细胞的趋花性、定位和激活状态（Harrison等，1998）。CX3CR1缺陷导致海马小胶质细胞定植减少和脑功能连接受损（Pagani等，2015）。TREM2对小胶质细胞在发育过程中吞噬冗余突触至关重要，其缺失损害修剪并同时失调炎症和稳态基因程序。这种转录失调提示TREM2介导的吞噬活性受到上游表观遗传机制的精确控制（Filipello等，2018）。除了突触消除外，最新证据表明TREM2还控制发育过程中的神经元生物能学。*Trem2*缺陷型小胶质细胞导致锥体神经元线粒体呼吸和ATP产生减少，并且TREM2缺乏损害小胶质细胞对凋亡神经元的吞噬作用（Tagliatti等，2024）。虽然突触消除一直是主要关注点，但新兴证据表明小胶质细胞也参与发育中的突触形成。从出生后第4天（P4）开始给予集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂PLX5622，导致在P15时S1区域兴奋性神经元上抑制性突触数量显著增加（Paolicelli等，2011）。这种平衡突触消除和形成的双重作用对神经回路发育至关重要，并且在Rett综合征和自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育障碍中受到破坏（Derecki等，2012；Xu等，2014）。此外，在自闭症谱系障碍中，CRISPRi筛选鉴定ASD风险基因ADNP为小胶质细胞突触修剪的修饰因子；ADNP缺失改变内吞转运并增加小胶质细胞运动性，导致突触消除异常（Teter等，2025）。在机制上，小胶质细胞突触修剪受翻译控制调节，该过程的破坏导致兴奋性突触密度异常。因此，理解小胶质细胞功能状态的动态调控是当前神经表观遗传学的核心目标。小胶质细胞发育涉及染色质和增强子序列重编程，使得阶段特异性因子（如MAFB）能够指导不同的转录程序（Matcovitch-Natan等，2016）。除了维持稳态状态外，表观遗传调控通过组蛋白修饰动力学的协调变化、增强子景观重塑、染色质可及性和代谢-表观遗传偶联来促进小胶质细胞重编程（Hamagami等，2026；Martins-Ferreira等，2021；Scholz等，2024；Wang等，2026a；Wang等，2026b）。总体而言，这些调控层次赋予了一种先天免疫记忆形式，表现为训练性免疫或耐受（Haley等，2019；Wendeln等，2018），并在慢性病理条件下驱动向疾病相关表型的转变，以DAM状态为典型代表。小胶质细胞的表观遗传景观由多个相互作用的层次调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA（Scholz等，2024；Fujita和Yamashita，2021；Li等，2022）。其中，组蛋白翻译后修饰和ATP依赖性染色质重塑尤为重要，使转录能够响应发育和病理信号进行快速重编程（Fujita和Yamashita，2021；Distéfano-Gagné等，2026；Matsuda等，2019）。本综述综合了组蛋白修饰和染色质重塑在塑造发育和疾病中小胶质细胞状态方面的作用。它解决了三个核心问题：不同背景下的重编程特征变异、因果关系与下游效应、治疗靶向，并将批判性评估（注意事项、模型局限性、争议）保留在第四节。## 章节片段### 组蛋白乙酰化：激活的"加速器"组蛋白修饰是表观遗传学中的核心调控机制（Pal和Tyler，2016）。组蛋白紧密结合DNA并形成染色质的基本单位——核小体。每个核小体由147个DNA碱基对缠绕在四个组蛋白核心（H2A、H2B、H3和H4）上组成（Park等，2022；Pe，2026；Santana等，2023）。组蛋白的翻译后修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、SUMO化等（Santana...### 发育和身份建立小胶质细胞身份由细胞类型特异性表观遗传景观调控，包括启动子和增强子DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性，它们共同精确定义支撑免疫和稳态功能的核心转录程序。组蛋白修饰作为该身份程序的关键启动者。具体而言，特定超级增强子处的H3K27ac作为表观遗传开关，驱动主控转录因子的表达。### 实验模型的批判性评估对用于剖析小胶质细胞表观遗传学的实验模型进行批判性评估，对于解释上述数据至关重要。### 结论组蛋白修饰和染色质重塑是小胶质细胞身份和可塑性的核心决定因素，在发育过程中建立基因表达谱。它们在疾病中的破坏驱动小胶质细胞从稳态向病理的转化，是神经退行性疾病的基础。必须区分慢性神经退行性疾病中的表观遗传重编程与急性神经炎症中的重编程。AD/PD中的持续增强子侵蚀与瞬时组蛋白...### 伦理批准和参与同意不适用。### 生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明在本工作的准备过程中，作者使用了DeepSeek以提高语言流畅性、精炼句子结构并增强整体表达的清晰度。使用此工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。### 作者贡献Li.X.撰写了主要稿件文本。Li.X.和Liu.P.P.编辑了主要稿件。Liu.C.M.、Teng.Z.Q.和Guo.R.L.准备了[图表/其他材料]。所有作者都审阅了稿件。### 资金本研究由中国国家重点研发计划（2021YFA1101401/2024YFA1802600）、中国国家自然科学基金（82271428/82301346/82201540）和中国科学院动物研究所启动科学研究项目（2023IOZ0101/2024IOZ0104）资助。### 利益冲突声明作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。### 致谢不适用。### 发表同意不适用。### 利益冲突无。---Xiao Li|Rong-Liang Guo|Zhao-Qian Teng|Pei-Pei Liu|Chang-Mei Liu