《Genes》：Epigenomic Remodeling by Lipid Metabolism: A Cross-Disease Perspective on Cancer and Brain Disorders
编辑推荐：
脂质代谢不再仅仅被视为细胞膜生物量或ATP的来源。目前已有研究提出，脂质代谢是一个调控系统，它决定哪些代谢物能够进入细胞核、哪些染色质修饰酶被激活，以及哪些转录状态在疾病进展过程中趋于稳定。本综述建立了一个机制性的跨疾病框架，重点强调代谢物流量（metabol
脂质代谢不再仅仅被视为细胞膜生物量或ATP的来源。目前已有研究提出，脂质代谢是一个调控系统，它决定哪些代谢物能够进入细胞核、哪些染色质修饰酶被激活，以及哪些转录状态在疾病进展过程中趋于稳定。本综述建立了一个机制性的跨疾病框架，重点强调代谢物流量（metabolite flux）、亚细胞区室化（subcellular compartmentalization）、细胞类型特异性（cell-type specificity）以及染色质状态的时间持久性（temporal persistence）。研究人员综合了近期将脂质代谢与癌症、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中的染色质重塑联系起来的证据，并强调了新兴的单细胞多组学（single-cell multi-omics）和空间脂质组学（spatial lipidomics）如何可能塑造潜在的靶向代谢的表观遗传疗法。在癌症和脑部疾病中，脂质通量改变乙酰辅酶A（acetyl-CoA）、S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）以及具有生物活性的脂肪酸衍生物的可用性，从而重塑组蛋白乙酰化、DNA和组蛋白甲基化、染色质可及性以及转录因子活性。在癌症中，从头脂肪生成（de novo lipogenesis）、乙酸清除（acetate scavenging）、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）和磷脂重塑维持核内乙酰辅酶A库，促进致癌超级增强子（super-enhancers）的形成，并支持在缺氧、酸中毒和治疗应激下的存活。在神经退行性疾病中，线粒体功能障碍、胆固醇稳态失调、鞘脂失衡、氧甾醇（oxysterol）积累以及小胶质细胞脂滴形成可能扭曲神经元维持、突触可塑性和炎症消退所需的表观遗传程序。然而，神经退行性疾病并非均匀地呈现低乙酰化状态；相反，它们表现出阶段、区域和细胞类型特异性的染色质重塑，某些易损位点的低乙酰化与其他位点的高乙酰化并存。通过比较脂质-表观基因组偶联在增殖性和退行性疾病中的差异，研究人员认为，相同的代谢节点可根据细胞环境产生显著不同的病理结果，这为更精准的疗法设计提供了基础。
论文主体内容总结
1. 引言
脂质代谢与表观遗传调控之间存在密切的双向联系。染色质修饰酶直接依赖代谢物的可用性，因此脂质、葡萄糖和单碳代谢的状态可决定特定基因组位点保持转录许可或沉默状态。脂质代谢之所以占据独特地位，是因为它将膜生物学、细胞器功能、氧化还原平衡和碳储存与染色质调控联系起来。脂质通路产生用于组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A，通过胆碱和磷脂酰胆碱代谢影响甲硫氨酸循环通量和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，通过线粒体氧化还原状态改变NAD+依赖的去乙酰化，并产生调节核受体、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和炎症转录程序的信号脂质和短链脂肪酸。在癌症中，肿瘤通过重编程从头脂肪生成、脂肪酸摄取、β-氧化、乙酸利用和磷脂周转来维持缺氧、营养限制、酸性条件和治疗应激下的生长，这些变化不仅支持膜合成，还将碳单位引导至核内乙酰辅酶A库，稳定致癌增强子上的组蛋白乙酰化，并影响干性、免疫逃逸、铁死亡敏感性和转移能力。在脑部疾病中，神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞以截然不同的方式管理脂质合成、转运、氧化和回收，神经退行性疾病因此揭示了脂质-表观基因组偶联的细胞类型特异性版本，且这种偶联具有疾病阶段依赖性。
2. 脂质-表观基因组交互的基本机制
脂质代谢与表观基因组调控之间的交互由多种关键代谢中间体介导，这些代谢物作为表观遗传酶的底物或辅因子。这种交互应被视为核内代谢物可及性问题，而非简单的全细胞代谢物丰度问题。通量（flux）指原子通过通路的速率；库大小（pool size）指特定时间测得的量或浓度；区室化（compartmentalization）指代谢物和酶在细胞器或局部核微环境中的空间限制。稳定同位素示踪结合质谱和动力学建模可估算通量，而区室解析测量则需要快速分级或传感器方法。
2.1 乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化
乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）乙酰基的唯一供体。线粒体乙酰辅酶A不能自由扩散进入细胞核，细胞依赖柠檬酸输出后由ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）裂解、乙酸被乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）捕获，以及在某些情况下的核内丙酮酸脱氢酶活性来产生局部乙酰供体。脂质合成和脂质氧化通过决定乙酰单位是导向脂肪酸合成、线粒体氧化还是核内组蛋白乙酰化来影响染色质。在缺氧肿瘤微环境中，核内ACSS2将乙酸转化为乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化提供局部乙酰供体。
2.2 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）与甲基化
SAM是DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）的通用甲基供体。胆碱和磷脂酰胆碱通过Kennedy途径、氧化为甜菜碱或磷脂重塑过程中的回收等竞争性命运，决定甲硫氨酸循环通量和SAM可用性。增殖癌细胞的高膜需求或神经组织中缺陷的磷脂周转可通过胆碱分配和SAM/SAH平衡的改变影响DNA和组蛋白甲基化能力。
2.3 NAD+与去乙酰化酶
NAD+是去乙酰化酶（SIRT1-7）这一NAD+依赖去乙酰化酶家族的必要辅因子。去乙酰化酶的活性直接与细胞NAD+/NADH比值偶联。脂肪酸氧化（FAO）每轮循环将NAD+还原为NADH并将FAD还原为FADH2；有效的电子传递链随后将NADH再氧化为NAD+，维持去乙酰化酶依赖的去乙酰化。相反，缺氧、电子传递链损伤或线粒体过载导致NADH积累和NAD+/NADH比值降低，从而限制SIRT1-SIRT7活性。β-羟基丁酸氧化消耗NAD+并产生NADH，而β-羟基丁酸也可直接抑制I/II类HDACs并贡献于非经典赖氨酸β-羟基丁酰化修饰。
2.4 其他脂质衍生代谢物
丁酸等特定脂肪酸可直接抑制HDACs，导致高乙酰化和基因表达改变。长链脂肪酸、类花生酸、氧甾醇和胆汁酸作为脂质感应核受体（包括PPARs、LXRs、FXR和RXR）的配体或调节剂，通过结合调控DNA元件并招募具有HAT、HDAC和甲基转移酶活性的共激活因子或共抑制因子来传递转录输出。鞘脂代谢失调与神经退行性疾病中的DNA甲基化和组蛋白修饰变化相关。胆固醇及其代谢物可影响表观遗传标记，乙酰辅酶A是胆固醇/甲羟戊酸途径的第一个碳前体，这造成脂质合成通量与组蛋白乙酰化乙酰辅酶A可用性之间的竞争和协调。
2.5 新兴的脂质响应性表观遗传修饰
组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）是饥饿响应的组蛋白修饰，富集于参与脂肪酸氧化、生酮和应激适应的活跃转录基因。组蛋白巴豆酰化由巴豆酰辅酶A衍生，p300可催化该修饰，细胞内巴豆酰辅酶A可用性可刺激转录。组蛋白乳酸化将乳酸积累与基因调控联系起来，在巨噬细胞极化和肿瘤免疫抑制微环境中发挥重要作用。由琥珀酰辅酶A、丙二酰辅酶A和丙酰辅酶A衍生的额外酰化修饰进一步扩展了代谢对染色质的控制，这些修饰在癌症、AD、PD、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和多发性硬化（MS）等以线粒体功能障碍为特征的疾病中尤为重要。
2.6 脂滴作为表观遗传细胞器
脂滴（LDs）现被认为是动态代谢细胞器，通过调节乙酰辅酶A可用性、隔离信号分子、控制氧化应激以及与组蛋白生物学相互作用来影响染色质。脂滴与线粒体、内质网、过氧化物酶体和溶酶体持续交换脂肪酸，从而调节β-氧化、磷脂合成和乙酰辅酶A产生的底物可用性。在果蝇胚胎中，脂滴结合过量组蛋白并帮助维持染色质组装所需的组蛋白可用性。许多侵袭性肿瘤积累脂滴，脂滴来源的脂肪酸可支持乙酰辅酶A生成、铁死亡抵抗和与干性、转移及治疗抵抗相关的转录程序。在衰老和病变大脑中，脂滴积累主要发生在胶质细胞中，与线粒体功能障碍、溶酶体应激和炎症持续相关。APOE4相关的小胶质细胞脂滴积累在AD中尤为重要。
2.7 代谢与染色质之间的双向反馈
在代谢到染色质方向，乙酰辅酶A、SAM、NAD+和酰基辅酶A可用性的变化改变染色质修饰酶的活性。在染色质到代谢方向，转录和表观遗传程序调节代谢酶和转运蛋白，而组蛋白去乙酰化本身可释放被回收为乙酰辅酶A的乙酸。ACLY缺失降低组蛋白乙酰化；核内ACSS2可重新生成启动子近端乙酰辅酶A；前列腺癌中p300依赖的FASN调控形成染色质到脂质的反馈环；SOX2介导的ACSL5抑制减少消耗乙酰辅酶A的脂肪酸合成并有利于组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化也可作为可逆的乙酸储库，将碳贡献回乙酰辅酶A代谢。
3. 癌症中的脂质-表观基因组交互
实体瘤中的一个重要机制主题是乙酸和其他细胞外碳源在应激条件下具有表观遗传相关性。低pH、缺氧和基质环境可增加对ACSS2依赖乙酸可用性的依赖，使肿瘤细胞即使在葡萄糖来源柠檬酸产生受损时也能保持组蛋白乙酰化。
3.1 上调的从头脂肪生成与组蛋白乙酰化
许多癌症表现出上调的从头脂肪生成。ACLY占据代谢分支点，因为柠檬酸来源的乙酰辅酶A可同时支持脂质合成和核内组蛋白乙酰化。当碳供应和ACLY/ACSS2活性扩张可及乙酰辅酶A库的速度快于生物合成需求时，脂肪生成和组蛋白乙酰化可并行上升；在营养限制或脂肪酸合成强烈消耗乙酰单位时，脂质合成代谢可与染色质竞争共享底物。在胶质母细胞瘤（GBM）中，CDKN2A缺失重塑脂质组，使GBM干细胞更易发生铁死亡。在缺氧条件下，ACSS2将乙酸转化为乙酰辅酶A以支持组蛋白乙酰化，促进缺氧适应和肿瘤存活关键基因的表达。ACLY抑制可促进抗肿瘤免疫。
3.2 脂肪酸氧化与表观遗传调控
FAO在癌症中发挥复杂且情境依赖的作用。FAO产生的乙酰辅酶A可贡献于核内乙酰辅酶A库，影响组蛋白乙酰化。FAO影响细胞NAD+/NADH比值，从而调节NAD+依赖去乙酰化酶活性。在食管鳞状细胞癌中，SOX2通过增加多种组蛋白乙酰转移酶表达和通过抑制ACSL5减少消耗乙酰辅酶A的脂肪酸合成来促进全局组蛋白乙酰化和超级增强子功能。脑渗透性ACSS2抑制剂已在乳腺癌脑转移模型中显示出降低乙酰辅酶A水平、脂质储存和肿瘤负荷的效果。
3.3 脂质衍生信号分子与DNA甲基化
脂肪酸可作为核受体（如PPARs）的配体，激活后招募具有HAT活性的共激活因子。全身性血脂异常与驱动癌症进展的表观遗传变化直接相关。脂质可用性影响的整体代谢状态可影响单碳代谢通路和SAM水平。
3.4 癌症类型特异性的脂质-表观基因组交互表现
乳腺癌表现出乙酸依赖和脂肪生成相关的染色质重塑，缺氧下ACSS2依赖的乙酸可用性支持组蛋白乙酰化和应激适应基因表达。前列腺癌依赖从头脂肪生成，p300介导的乙酰化可调节FASN表达，形成促进肿瘤生长的反馈环。结直肠癌中，微生物组来源的丁酸盐既是能量底物又是I类和II类HDAC的有效抑制剂，在癌细胞中丁酸盐积累导致HDAC抑制，促进分化、凋亡和生长抑制。胰腺导管腺癌中，癌症相关成纤维细胞来源的乙酸可通过ACSS2依赖的代谢重编程促进肿瘤发展。卵巢癌转移至富含脂质的网膜生态位，脂肪细胞来源的脂肪酸支持脂肪酸氧化、乙酰辅酶A生成、干性和化疗抵抗。
4. 脑部疾病中的脂质-表观基因组交互
APOE4相关的脂质病理不仅是代谢性的，也是表观遗传性的。APOE4可通过Asxl1/LXRalpha-H3K4me3驱动小胶质细胞脂质失调，将缺陷的胆固醇处理程序与脂质响应基因的染色质改变联系起来。神经退行性疾病涉及高度特化、大部分为有丝分裂后细胞群体。大脑是体内脂质最丰富的器官。神经退行性脂质-表观基因组重塑应被视为异质性的，低乙酰化、高乙酰化、改变甲基化和染色质可及性变化可共存于不同细胞类型、脑区和病理阶段。
4.1 阿尔茨海默病中受损的代谢与低乙酰化
AD常被描述为“3型糖尿病”，脑葡萄糖利用严重受损。代谢缺陷也延伸至脂质代谢，特别是小胶质细胞胆固醇处理、脂滴生物学和斑块相关溶酶体脂质积累。在AD中，线粒体功能障碍可损害FAO并减少易损区室的乙酰辅酶A产生，这可能贡献于选定可塑性和记忆相关位点（包括BDNF等基因）的低乙酰化。人死后数据显示额叶皮层中CBP、PCAF、HDAC1和HDAC2的显著改变，海马中不同变化，以及终末期额叶皮层中核组蛋白H3乙酰化增加。小胶质细胞选择性调节AD中疾病相关脂质积累，含花生四烯酸的双（单酰甘油）磷酸被确定为与小胶质细胞相关的脂质特征。胆固醇来源的氧甾醇连接外周代谢和脑表观遗传脆弱性。一项tau蛋白病研究显示，胆固醇生物合成基因的失调表达改变海马神经元的表观基因组特征，激活CBP/p300 HAT活性可恢复胆固醇生成基因转录、正常化神经元基因乙酰化水平，并在晚期tau蛋白病阶段改善学习和记忆功能。
4.2 帕金森病中的鞘脂、胆汁酸与DNA甲基化
PD以黑质多巴胺能神经元丢失为特征。多组学分析已确定鞘脂和胆汁酸相关通路是PD发病的关键参与者。鞘脂代谢失调（如ASAH1和HEXB酶水平改变）已被确定为PD的生物标志物。鞘脂通路扰动与神经元DNA甲基化模式变化相关，可能沉默神经保护基因或激活促凋亡通路。
4.3 亨廷顿病中受损的胆固醇代谢与表观遗传功能障碍
HD由HTT中的CAG重复扩增引起。多种HD模型显示胆固醇生物合成基因抑制和甾醇代谢受损。突变亨廷顿蛋白与CBP、p300和含HDAC复合物等染色质调节因子相互作用，贡献于转录抑制和组蛋白乙酰化改变。缺陷的胆固醇合成和表观遗传功能障碍可在易损纹状体神经元中相互强化。
4.4 肌萎缩侧索硬化中的脂质失调与染色质不稳定性
ALS与脂质失衡、线粒体功能障碍和胶质炎症重塑日益相关。脂质组学研究已在ALS模型和患者生物样本中识别出磷脂、鞘脂、胆固醇酯和脂肪酸代谢的变化。TDP-43和FUS病理影响RNA加工和染色质相关调控程序。线粒体功能障碍改变乙酰辅酶A供应、NAD+/NADH平衡和氧化应激，脂质代谢失败可能贡献于运动神经元和胶质细胞的表观遗传不稳定性。
4.5 多发性硬化中的脱髓鞘与表观遗传重编程
MS将脂质代谢置于疾病生物学的中心，因为髓鞘富含胆固醇、鞘脂、磷脂和糖脂。脱髓鞘破坏脂质稳态并触发少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和浸润免疫细胞的代谢适应。髓鞘再生依赖少突胶质细胞谱系细胞的表观遗传可塑性，包括组蛋白乙酰化、DNA甲基化和染色质可及性的调控。持续炎症脂质介质和氧化脂质可影响免疫激活和病变慢性化。
4.6 神经退行性疾病中脂质-表观基因组失调的趋同与发散机制
AD、PD、HD、ALS和MS在起始病理上不同，但在线粒体功能障碍、脂质转运受损、胆固醇或鞘脂代谢改变、炎症脂质信号和染色质重塑上趋同。AD以胆固醇转运紊乱、氧甾醇代谢、APOE依赖脂质转运和小胶质细胞脂滴生物学为主要特征。PD与鞘脂代谢、溶酶体功能障碍和胆汁酸相关信号通路更密切相关。HD表现出胆固醇生物合成的显著缺陷，伴有广泛转录抑制和组蛋白低乙酰化。ALS以磷脂失衡、线粒体功能障碍和TDP-43相关染色质重塑为特征。MS则结合脂质依赖性神经退行性与免疫介导脱髓鞘和少突胶质细胞表观遗传重编程。
5. 跨疾病视角：共性与差异
在癌症中，脂质代谢重编程通常扩展表观遗传可塑性。增加的乙酰辅酶A生成、乙酸利用、脂肪酸合成和脂质清除可维持有利于癌基因表达、干性、适应性转录重编程和治疗抵抗的染色质状态。在神经退行性疾病中，脂质失调更常贡献于调控不稳定和功能衰退。受损的胆固醇处理、鞘脂失衡、氧甾醇应激和缺陷脂质转运可限制染色质适应性、放大炎症信号并损害神经元维持程序。肿瘤常创造或获取过量染色质相关代谢物库，而退化的神经系统常经历区室特异性不足、错误分配或毒性积累。脂质失调在转化为持久染色质状态时变得特别重要。
6. 解析癌症和神经退行性疾病中脂质-表观基因组偶联的调控异质性
脂质-表观基因组偶联无法仅从批量测量中充分解释。相同的总体脂质或染色质特征可能来自不同细胞来源，并根据细胞身份、解剖位置和局部营养环境诱导不同调控通路。在癌症中，代谢可塑性和染色质可塑性在肿瘤生态系统中不均匀分布，批量肿瘤特征无法揭示相关调控程序位于增殖肿瘤细胞、侵袭边缘群体、治疗耐受持久细胞还是基质和免疫区室。在神经退行性疾病中，对分辨率的需反映了选择性脆弱性，区域特异性和细胞类型特异性的脂质相关染色质变化可能在组织水平明显退化之前很久就已出现。疾病进展必须纳入此框架，因为同一细胞类型可从适应性脂质缓冲转向适应不良的炎症或突触染色质重塑，最终进入多个调控程序趋同于不可逆功能障碍的晚期失败阶段。
为什么代谢-表观遗传疗法常在转化中失败
核心代谢通路与正常组织共享，靶点抑制可产生靶向全身毒性。肿瘤和应激神经或胶质细胞可通过冗余通路重新路由碳，使单节点抑制易受代谢可塑性和适应性抵抗影响。批量靶标丰度不能确定相关细胞类型或亚细胞区室的依赖性，血液中的药效学测量可能不反映核内或疾病组织中的靶标参与。中枢神经系统适应症增加血脑屏障通透性、主动外排和游离脑暴露约束。广谱表观遗传药物如第一代HDAC抑制剂作用于多种组蛋白和非组蛋白底物，产生多效性效应、剂量限制性毒性和在多种实体瘤中的有限疗效。临床前模型可能无法再现人类微环境、时间和细胞异质性。
7. 结论与未来方向
脂质-表观基因组轴正成为疾病生物学的核心原则。在癌症和神经退行性疾病中，脂质通路通过代谢物供应、辅因子平衡、膜衍生信号和细胞状态特异性调控回路影响染色质。连接这些不同疾病的不是代谢变化的方向，而是脂质失调在转化为稳定转录程序时变得致病。未来工作应定义脂质通量如何转化为位点特异性染色质重塑、哪些变化可逆、以及何时变得足够稳定以将细胞锁定在适应不良状态。整合脂质组学与染色质分析、同位素示踪、转录组学和空间解析组织分析的研究将特别有价值。在癌症中，治疗获益可能来自破坏维持致癌染色质程序的代谢支持。在神经退行性疾病中，更现实的目标可能是恢复易损神经和胶质群体的脂质处理和染色质韧性。CBP/p300 HAT激活可在晚期病理阶段恢复胆固醇生成转录、神经元乙酰化平衡和记忆表现，同一通路可能在一个疾病情境中需要抑制而在另一个情境中需要恢复，这强调需要细胞类型感知和阶段感知的干预策略。
