《Children》：One Clinical Picture, Two Clinical Entities: A Case Report and Literature Review of Neurofibromatosis and Hemochromatosis
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背景：I型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，易导致肿瘤发生，由NF1基因突变引起，临床特征为皮肤色素沉着异常、真皮神经纤维瘤、神经精神受累和Lisch结节（虹膜错构瘤）。最初制定的诊断标准于2021年进行了修订，以便于对仅表现为皮肤色素沉着
背景：I型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，易导致肿瘤发生，由NF1基因突变引起，临床特征为皮肤色素沉着异常、真皮神经纤维瘤、神经精神受累和Lisch结节（虹膜错构瘤）。最初制定的诊断标准于2021年进行了修订，以便于对仅表现为皮肤色素沉着异常或NF1阳性家族史的幼儿进行诊断。血色病（HC）是一种因铁调素（hepcidin）缺陷导致全身铁过载的遗传性疾病。突变通常位于HFE基因。临床表现包括关节疼痛、色素沉着过度、肝肿大等。基因检测是确诊HC的必要条件。病例介绍：本病例报告旨在强调多学科方法对精准诊断的重要性。一名有多次腹部手术史的17岁男性青少年因腹泻和腹痛就诊于急诊科。体格检查发现体重不足、牛奶咖啡斑（café-au-lait macules）、腋窝和腹股沟雀斑样痣及轻度腹部压痛。实验室检查显示C反应蛋白（CRP）升高、轻度白细胞增多和淋巴细胞减少。外科会诊排除了急性外科病因。腹部X线片、粪便培养、粪便细胞学、尿液分析和尿培养均为阴性，但铁蛋白水平和血清铁水平非常高。眼科会诊发现一个Lisch结节。多重连接依赖性探针扩增（MLPA）基因检测未发现NF1基因内存在缺失或重复。在第三代头孢菌素治疗下临床演变良好，但铁蛋白和血清铁水平持续升高。全外显子组测序（WES）鉴定出NF1基因中的一个杂合致病性变异，即chr17:29560075CA>C, NF1(NM_001042492.3):c.3556del; p.(Ile1186SerfsTer29); rs2151435407，同时还揭示了HFE基因中的一个纯合致病性变异，即chr6:26090951C>G, HFE(NM_000410.4):c.187C>G; p.(His63Asp), rs1799945，该变异与遗传性HC相关。结论：NF1和HC重叠的皮肤病学表现可能导致诊断延误。对所有表现为特定色素沉着过度的儿科患者采取整体性方法，包括全面的实验室检查、神经科、眼科、心脏科和遗传学检查。在不存在可通过MLPA快速且经济高效地鉴定的DNA拷贝数变异（CNVs）的情况下，建议进行测序以分析小的DNA变异，尤其是当两种临床表现相似的疾病共存时。
**一种临床表现下的两种疾病：I型神经纤维瘤病与遗传性血色病共存病例的深度解读**
**一、研究背景与现存问题**
I型神经纤维瘤病（NF1），又称von Recklinghausen病，是一种由位于染色体17q11.2的NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性皮肤病（genodermatosis），发病率约为1:3000。其典型临床特征包括皮肤牛奶咖啡斑（café-au-lait macules）、皮褶雀斑样痣（skin-fold freckling）、真皮神经纤维瘤（dermal neurofibromas）、神经精神受累（多动、学习及注意力缺陷）、Lisch结节（虹膜错构瘤，Lisch nodules）、丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas）、视路胶质瘤（optic pathway gliomas）及骨骼异常。NF1的诊断标准最初于1988年由美国国立卫生研究院共识会议制定，2021年进行了修订，增加了两项新标准：经光学相干断层扫描或近红外反射成像证实的至少两个脉络膜异常（明亮斑片状结节），以及在正常组织（如白细胞）中携带NF1基因杂合致病性变异且变异等位基因频率为50%。此次修订旨在促进仅表现为皮肤色素沉着异常或有NF1阳性家族史但不符合旧版诊断标准的幼儿的早期诊断。
遗传性血色病（HC）是一种因铁调素（hepcidin，一种减少铁向血浆转运的激素）缺陷导致的全身性铁过载遗传病。致病突变最常见于HFE基因，导致HFE相关HC（即1型HC），主要影响白人群体。此外，HFE以外的基因突变也可引起非HFE型HC。铁在实质细胞（尤其是肝细胞、心肌细胞和胰腺细胞）中积累。HC的临床症状通常在男性30-40岁、女性40-50岁以下时缺乏，且多为非特异性表现（如慢性疲劳、关节痛、色素沉着过度、肝肿大、肝硬化、糖尿病、心力衰竭等），这常导致诊断延误。HC的诊断必须依赖基因检测，肝活检已不再是必要手段。
目前存在的问题是：NF1和HC均以皮肤色素沉着异常为主要共同临床特征，两者皮肤表现的高度重叠可能导致诊断混淆和延误。当两种罕见遗传病共存于同一患者时，仅凭临床和常规辅助检查难以准确区分和诊断。此外，常规的一线基因检测方法（如MLPA）仅能检测大片段缺失/重复，无法识别小的序列变异，在临床表现矛盾或不典型时可能造成漏诊。
**二、研究概况与重要意义**
本病例报告报道了一名17岁男性青少年患者，因腹泻和腹痛就诊于急诊科，既往有多次腹部手术史（包括全腹膜炎、阑尾脓肿、粘连性肠梗阻、肠皮瘘及回肠切除伴回肠造口术）。体格检查发现体重不足（47 kg，身高157 cm，BMI 19.1 kg/m
2，第18百分位）、多处牛奶咖啡斑（躯干≥6处）、腋窝和腹股沟雀斑样痣、腹部术后色素沉着瘢痕及轻度腹部压痛。实验室检查发现显著升高的铁蛋白（1361 ng/mL）和血清铁，虽经第三代头孢菌素治疗后胃肠道症状缓解、CRP恢复正常，但高铁蛋白血症和血清铁升高持续存在。眼科检查发现右眼5点钟方位Lisch结节。MLPA基因检测未发现NF1基因缺失或重复。鉴于持续的铁代谢异常，研究人员进一步实施全外显子组测序（WES），最终鉴定出两个致病性变异：NF1基因杂合移码变异（c.3556del; p.Ile1186SerfsTer29）和HFE基因纯合错义变异（c.187C>G; p.His63Asp, rs1799945），从而确诊NF1与遗传性HC的共存。据研究人员所知，这是全球首例文献报道的NF1与HC共存的病例。该研究强调了在具有重叠临床表现的遗传病疑似病例中，多学科整体性方法和全面基因检测（尤其是WES）的重要性，为未来类似复杂病例的精准诊断提供了重要参考。
**三、关键技术方法**
本研究采用的核心技术方法包括：（1）多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术，用于快速筛查NF1基因的拷贝数变异（CNVs）；（2）全外显子组测序（WES），利用DNBSEQ平台和cPAS/DNA纳米球技术（由BGI Genomics Medical Laboratory执行），同时包含CNV分析，对NF1和HFE基因的小序列变异进行鉴定；（3）采用ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）指南进行变异致病性分类，并结合ClinVar、VarSome和Franklin等数据库对意义不明的变异进行人工审核；（4）多学科协作评估，包括眼科裂隙灯检查（Lisch结节筛查）、腹部及盆腔磁共振成像（MRI）、脑部MRI、耳鼻喉科检查，以及外科、感染科和遗传咨询的综合评估。患者样本来源于一名17岁罗马尼亚裔男性，其父母拒绝接受针对上述变异的靶向检测。
**四、研究结果**
**4.1 就诊主诉与病史（Presenting Concerns and History）**：患者为17岁男性，因持续4天的腹泻和腹痛（无发热）就诊。患者围产期史无特殊，出生体重3300克，发育和心理运动里程碑符合年龄。值得注意的是，患者学习成绩相对较低。既往病史包括马蹄肾（horseshoe kidney）和多次腹部手术：三年前因全腹膜炎、阑尾脓肿、粘连性复发性肠梗阻、中腹部肠皮瘘行回肠切除及回肠造口术，最近一次手术为入院前5个月进行的造口还纳术。在此期间曾怀疑NF1，但因家长依从性差而未能确诊。
**4.2 体格检查（Physical Examination）**：临床查体发现皮肤苍白、躯干多处散在牛奶咖啡斑（≥6处）、腋窝和腹股沟雀斑样痣、腹部多处术后色素沉着瘢痕、轻度腹部触痛、肠鸣音亢进伴水样便及食欲减退，同时存在轻度智力障碍。
**4.3 诊断与评估（Diagnosis and Assessment）**：初始实验室检查显示明显炎症综合征（CRP 2.70 mg/dL）、轻度白细胞增多及淋巴细胞减少。外科会诊排除急腹症，腹部X线片未见明显异常。粪便病毒抗原、粪便培养、粪便细胞学、尿液分析和尿培养均为阴性。启用第三代头孢菌素抗生素治疗后48小时临床改善，CRP下降，但检测出严重升高的铁蛋白水平（1361 ng/mL）和血清铁升高（初始70 μg/dL，随后升至150 μg/dL）。眼科检查发现右眼5点钟方位Lisch结节。耳鼻喉科检查及腹部盆腔MRI未见病理异常。
**4.4 临床经过与基因检测（Clinical Course and Genetic Testing）**：基于上述发现，行MLPA基因检测未发现NF1基因缺失或重复。因铁蛋白持续升高（1个月后复查铁蛋白1421 ng/mL，血清铁209 μg/dL），脑部MRI未见异常。与遗传学专家讨论后实施WES检测。WES鉴定出NF1基因杂合致病性变异：位于第27外显子的移码变异chr17:29560075CA>C, NF1(NM_001042492.3):c.3556del; p.(Ile1186SerfsTer29); rs2151435407，等位基因深度232，等位基因比0.52，该变异在gnomAD群体数据库中无频率记录，但ClinVar数据库中已有该变异与NF1相关的条目，被归类为致病性。同时鉴定出HFE基因纯合致病性变异：位于第2外显子的错义变异chr6:26090951C>G, HFE(NM_000410.4):c.187C>G; p.(His63Asp), rs1799945，等位基因深度202，等位基因比0.92。该变异一般表现出可变且较低的外显率（penetrance），大多数纯合或复合杂合个体并不表现完全的HC临床症状，但部分病例可有血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度升高，即生化性HC（biochemical HC），这凸显了表观遗传学及其他因素对疾病表现/进展的影响。患者家属接受了遗传咨询，但拒绝针对上述变异进行靶向检测以确定其为新生变异还是种系变异。WES检测后不久，患者年满18岁并转至成人专科。
**五、讨论与结论**
在讨论部分，研究人员指出NF1和HC是两种复杂、多系统受累的遗传病，皮肤损害是其主要的共同临床特征。NF1的皮肤表现（牛奶咖啡斑、雀斑样痣）是重要的诊断标准，而HC患者的色素沉着过度可表现为黑斑、雀斑样痣、色素沉着瘢痕、灰褐色皮肤或晒黑样皮肤。该患者同时存在多处牛奶咖啡斑/黑斑、腋窝和腹股沟雀斑样痣以及腹部色素沉着瘢痕，症状重叠显著。此外，胃肠道症状在两种疾病中均非罕见——NF1患者的胃肠道表现可源于神经纤维瘤、神经鞘瘤、胃肠道间质瘤及NF1相关血管病变等，而HC患者也可出现腹痛、出血和梗阻等症状。该患者既往反复肠梗阻并多次手术的病史更倾向NF1。研究人员强调，两种疾病的共存极为罕见，可能导致诊断延误甚至误诊，因此基因检测（特别是包含CNV分析的WES）应作为唯一可靠的诊断方法。关于基因型-表型关联，文献记载NF1基因中单个核苷酸缺失所致突变（如本病例）可能与较轻的NF1表型相关，相较于携带大片段缺失的患者（常伴有面部畸形、大手大足、肌张力低下、关节过度屈曲、显著认知迟缓和心血管畸形等），因此可预期该患者NF1表型相对温和，但仍需遗传科和神经科医师持续监测。关于HC，H63D变异在欧洲人群中频率较高（14.9%），外显率可变且较低，这可能解释该患者肝功能正常且脑部MRI无铁沉积影像学征象。文献还提示H63D变异可能是神经退行性疾病的危险因素，因其与铁稳态受损、氧化应激增加及异常炎症反应相关。
研究结论（翻译）：NF1和HC重叠的皮肤病学表现若未得到恰当处理，可能导致诊断延误，尤其在互补临床表现通常不典型的儿童中。因此，对所有表现为特定色素沉着过度的儿科患者采取整体性方法——包括全面的实验室检查以及神经科、眼科、心脏科和遗传学检查——无疑是通往正确诊断的最准确路径。MLPA检测可作为NF1和HC的首选基因检测方法，用于检测大片段缺失/重复，但如果未发现CNVs，建议对具有提示性临床特征或辅助检查参数的儿童进行测序（包括WES）以检测小变异。此外，在临床表现和/或实验室检查结果相互矛盾的罕见病例中，常规实验室检测可能不足以确定所有体征/症状的确切原因，尤其是当两种临床表现相似的疾病共存时，情况更为复杂。
