《International Journal of Women's Health》：Intergenerational Effects of Maternal Stressful Life Events Before Pregnancy on Offspring Growth: A Lifecourse Approach from a Prospective Cohort
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背景：在生命历程视角和健康与疾病发育起源（developmental origins of health and disease, DOHaD）范式的指导下，本研究探讨了母体孕前应激生活事件（preconception stressful life event
背景：在生命历程视角和健康与疾病发育起源（developmental origins of health and disease, DOHaD）范式的指导下，本研究探讨了母体孕前应激生活事件（preconception stressful life events, PSLEs）对后代生长轨迹的代际影响。方法：数据来自早期儿童纵向研究—出生队列（Early Childhood Longitudinal Study, Birth Cohort, ECLS-B），这是一个具有全国代表性的前瞻性队列，包含约8,500对2001年出生并随访至幼儿园入园的母婴对。母体PSLEs暴露（如丧亲、离婚或生育问题）被操作化为主要暴露因素。结局包括9至60月龄的体质指数（body mass index, BMI）百分位轨迹和分类体重状态。研究人员采用混合效应模型和生存模型估计PSLEs对后代生长的影响，并按性别和种族/民族分层。这些分析控制了基线混杂因素以及小于胎龄儿（small-for-gestational-age, SGA）出生的潜在中介作用。结果：母体PSLEs仅在非西班牙裔（Non-Hispanic, NH）白人男性婴儿中与更低的BMI百分位（b = ?4.09；95%置信区间[confidence interval, CI]：?7.03，?1.16）以及超重或肥胖风险降低35%（调整后优势比[adjusted odds ratio, AOR] = 0.65；95% CI：0.44，0.95）显著相关。然而，在所有女性分层以及NH黑人、西班牙裔和其他少数族裔男性人群中均未观察到关联。结论：研究结果表明，未来需要在不同人群中开展研究，以在生命历程视角下阐明这些独特的代际效应。
论文解读文章
**研究背景与问题**
生命历程视角和DOHaD范式为理解暴露如何随时间被生理性嵌入并塑造个体疾病易感性提供了整合框架。孕前期被认为是关键的累积窗口，可能分化个体整个生命周期的生长与发育模式。母体心理社会健康是影响后代生长模式的关键上游因素。已有出生队列研究、系统综述和荟萃分析表明，母体压力暴露（包括童年创伤、孕前逆境和产前困扰）可能导致低出生体重、早产和产后生长轨迹改变。此外，这些代际效应可能受到生物学性别的调节，反映出性别特异的胎儿编程：男性和女性胎儿对宫内逆境采取不同的生存和适应策略。同时，代际效应也可能因种族和民族而异，“风蚀假说”认为，长期暴露于结构性种族主义通过母体生理压力损害宫内环境，使后代易发生快速增重和肥胖。然而，鲜有研究探讨母体孕前应激生活事件（PSLEs）对后代生长模式的代际影响。因此，本研究利用全国代表性前瞻性队列，按性别和种族/民族分层，在控制基线混杂因素和SGA出生潜在中介作用后，考察PSLEs与早期儿童生长的前瞻性关联。
**研究内容与核心发现**
研究人员使用ECLS-B数据，该队列为美国全国代表性前瞻性出生队列，包含约8,500对母婴，儿童于2001年出生，并在出生、9月龄、2岁、学前班和幼儿园入园（约60月龄）时提供纵向信息。主要暴露为母亲在孕前经历至少一种严重心理社会应激事件，包括父母或先前活产子女死亡、离婚、与伴侣分居、配偶死亡或生育问题。结局为9至60月龄的BMI百分位轨迹及分类体重状态。在控制基线协变量和SGA中介效应后，线性混合效应模型、逻辑混合效应模型和Cox比例风险模型均显示：母体PSLEs仅与非西班牙裔白人男性婴儿的较低BMI百分位和较低超重/肥胖风险相关，而在所有女性及少数族裔男性中未见显著关联。这一发现支持了生命历程视角和DOHaD范式，表明代际效应存在性别和种族特异性，但也与以往强调少数族裔脆弱性的框架不一致，提示需要进一步研究。
**主要关键技术与方法**
本研究数据来自早期儿童纵向研究—出生队列（ECLS-B），该队列为全国代表性前瞻性队列，约有8,500对2001年出生的母婴，随访至幼儿园入园。主要暴露为母体孕前经历的严重应激生活事件（PSLEs），通过9月龄时母亲自我报告回顾性评估。结局包括9至60月龄的BMI百分位和超重/肥胖状态。统计方法上，采用线性混合效应模型、逻辑混合效应模型和Cox比例风险模型，并按性别和种族/民族进行分层分析。为处理复杂抽样设计和中介偏倚，研究人员应用了ECLS-B调查权重和逆概率加权（inverse probability weighting, IPW），以估计PSLEs对后代生长的直接效应并避免对中介变量（如SGA）过度调整造成的碰撞分层偏倚。缺失数据采用多重插补（50个插补数据集）处理。
**研究结果**
**基线特征分析**：研究样本中包含约8,500对母婴。在男性婴儿中，PSLEs暴露与更低出生体重、较短孕周和较低早期儿童BMI百分位显著相关；其母亲多为非西班牙裔白人，且孕前医学风险因素、产时并发症和新生儿异常比例较高，更多为高龄、已婚、经产、接受充分或强化产前护理、剖宫产分娩以及高收入家庭。女性婴儿暴露组也呈现较低出生体重和系统较低的BMI百分位，但孕周略长；其母亲表现出相似的临床和社会人口学特征，包括较高孕前医学并发症、充分产前护理、高龄、经产、剖宫产、高收入以及孕期增重过多。
**BMI百分位的影响**：在未加权模型中（模型1），PSLEs暴露的NH白人男性婴儿的BMI百分位比未暴露组低3.06（95% CI：?5.81，?0.30）。在应用调查加权后（模型2），该降幅增大至?4.17（95% CI：?7.10，?1.24）。在完全加权IPW模型中（模型3），因果效应仍稳健且显著（b = ?4.09；95% CI：?7.03，?1.16）。然而，在NH非洲裔美国人、西班牙裔或其他少数族裔男性以及所有女性中，未观察到显著差异。
**超重/肥胖风险的影响**：采用混合效应逻辑回归评估分类体重状态。与未暴露组相比，PSLEs暴露的NH白人男性婴儿的超重或肥胖风险降低31%（AOR = 0.69；95% CI：0.49，0.98）；应用IPW后风险降低35%（AOR = 0.65；95% CI：0.44，0.95）。所有女性组和其他种族/民族男性组均未显示显著关联。
**超重/肥胖发生风险的影响**：Cox比例风险模型进一步证实了上述发现。在模型1中，PSLEs暴露的NH白人男性婴儿发生超重或肥胖的风险比（adjusted hazard ratio, AHR）为0.92（95% CI：0.85，0.99）；在模型3中，风险降低13%（AHR = 0.87；95% CI：0.80，0.94）。在女性队列及其他种族/民族男性队列中，均未发现显著关联。
**讨论总结与结论**
研究表明，母体PSLEs仅对NH白人男性婴儿产生“保护性”关联，即降低BMI百分位和减少超重/肥胖风险，这与既有文献中少数族裔受压力影响更严重的观点相左。讨论认为，少数族裔虽然承受更高生命历程压力负荷，但可能具有文化嵌入的应对策略（如宗教参与、密集社会支持网络），可能形成对慢性结构性逆境的习惯化复原力，从而减弱离散生活事件的影响。机制上，母体压力可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，升高皮质醇和促炎细胞因子，穿透胎盘屏障改变胎儿代谢设定点；表观遗传修饰可能持久地编程后代压力反应和早期生长。性别差异方面，男性胎儿对早期逆境更脆弱，优先维持躯体生长，而女性胎儿表现出更强的适应灵活性。就中介而言，出生结局如SGA是PSLEs与生长之间的重要中间变量，直接调整会引入碰撞分层偏倚，IPW可估计独立于出生结局通路的直接效应。局限性包括排除死亡或缺失孕周婴儿可能引起生存偏倚、PSLEs二分化丧失细节、回顾性报告可能产生回忆偏倚、未评估父亲压力等。研究的优势在于使用全国代表性纵向队列和IPW方法，为代际效应分析提供了稳健的分析框架。
**研究结论**：本研究通过证明母体PSLEs对婴儿生长的性别和种族特异性代际效应，支持了生命历程视角和DOHaD范式。利用全国代表性队列和因果推断方法，研究结果显示PSLEs仅在NH白人男性婴儿中与较低BMI百分位和降低的肥胖风险相关，这与结构性脆弱性的传统框架相悖。未来需要在不同种族和民族人群中进行人群水平研究，以在既定生命历程和DOHaD框架内阐明这些独特的代际发现。
