### 中文标题 三阴性乳腺癌中CXCL10与CXCL16的表达及其与免疫治疗疗效和预后的关联研究

《International Journal of Women's Health》：Expression of CXCL10 and CXCL16 in Triple-Negative Breast Cancer and Their Association with Immunotherapy Efficacy and Prognosis

　　

### 专业术语翻译摘要部分

**摘要**

**背景：** 三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗方案有限。本研究探讨了趋化因子CXCL10和CXCL16在TNBC中的表达模式及其与免疫治疗反应和临床结局的关联。

**方法：** 研究人员回顾性分析了2019年至2023年间在某机构接受治疗的128例TNBC患者。通过免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）评估CXCL10和CXCL16的表达。其中68例患者接受了基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的治疗。主要终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。

**结果：** 在72例（56.25%）患者中观察到高CXCL10表达（阳性细胞≥50%），而65例（50.78%）患者存在高CXCL16表达。在免疫治疗队列中，高CXCL10表达患者的ORR显著更高（44.44%对比18.75%，p=0.024），中位PFS更长（8.62个月对比4.35个月，HR=0.467，95% CI: 0.268–0.814，p=0.007）。两种趋化因子均高表达的患者预后最佳，ORR为52.63%，中位PFS为10.84个月。多变量Cox回归分析确认CXCL10（HR=0.512，p=0.008）和CXCL16（HR=0.623，p=0.032）是PFS的独立预后因素。

**结论：** CXCL10和CXCL16的表达水平与TNBC中改善的免疫治疗反应和良好预后相关，可能作为候选的预测性生物标志物。对这两种趋化因子的联合评估可能优化基于ICI治疗的患者选择。需要在更大规模的队列中进行前瞻性验证。

### 论文主体内容解读

#### 1. 研究背景与问题提出

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种缺乏雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）表达的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15–20%，以其高度的侵袭性和不良预后著称。由于缺乏可靶向的受体，历史上其治疗选择仅限于传统化疗，亟需寻找新的治疗策略和预测性生物标志物。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的出现为TNBC的治疗带来了革命性变化。KEYNOTE-355试验确立了帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L1阳性晚期TNBC的一线标准治疗方案，相比单纯化疗改善了无进展生存期。然而，只有部分患者能从免疫治疗中获得持久获益，这凸显了在PD-L1表达之外，开发更精细的生物标志物驱动的患者筛选策略的迫切性。

趋化因子是一类控制免疫细胞迁移和活化的小分子趋化细胞因子，已成为肿瘤免疫微环境的关键调节因子。其中，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10），又称干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10），在招募CXCR3⁺效应T细胞至肿瘤部位中发挥关键作用。近期证据表明，CXCL10表达与检查点阻断治疗的增强反应相关。同样，CXCL16是一种结合CXCR6的跨膜趋化因子，可促进自然杀伤（natural killer, NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞的募集，从而形成免疫有利的微环境。

尽管临床前证据支持CXCL10和CXCL16的免疫调节作用，但它们作为TNBC免疫治疗反应预测性生物标志物的临床意义仍未被充分表征。既往研究受限于样本量小、治疗方案异质性大和缺乏标准化评估方法。此外，联合评估CXCL10和CXCL16表达的潜在协同预测价值尚未在临床环境中得到系统评价。

#### 2. 研究目的

本研究旨在全面调查TNBC患者队列中CXCL10和CXCL16的表达模式，并评估其与免疫治疗疗效和长期临床结局的关联。研究人员假设这些趋化因子的高表达与对ICI治疗的改善反应和良好预后相关，可能作为优化免疫治疗患者选择的补充生物标志物。

#### 3. 主要技术方法

该研究为一项回顾性队列研究。研究纳入了2019年1月至2023年12月间在徐州市肿瘤医院经组织学确诊的128例TNBC患者（机构审查委员会批准号：XCH-2023-087）。研究人员采用免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）技术检测肿瘤组织中CXCL10和CXCL16的表达水平，使用H评分进行半定量评估，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析确定最佳截断值（H-score ≥100定义为高表达）。同时，研究评估了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、CD8⁺ T细胞和NK细胞的密度，以分析趋化因子表达与免疫细胞浸润的相关性。统计分析采用Kaplan-Meier法、Log rank检验及Cox比例风险回归模型进行生存分析，并通过多变量分析、交互作用分析和逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）敏感性分析来区分预测性和预后性效应。

#### 4. 研究结果

**4.1 基线临床病理特征与趋化因子表达模式**

研究共纳入128例TNBC患者，中位年龄52.45岁（范围：28–75岁），以II期（37.50%）和III期（43.75%）为主。高CXCL10表达见于72例（56.25%），其表达与肿瘤分级（p=0.042）和PD-L1联合阳性评分（combined positive score, CPS）≥10（p=0.005）显著相关。高CXCL16表达见于65例（50.78%）。38例（29.69%）患者两种趋化因子均高表达，29例（22.66%）均低表达。CXCL10与CXCL16的表达呈中等程度相关（Spearman’s ρ=0.425，p<0.001），提示二者具有部分重叠但不同的调控机制。

**4.2 趋化因子表达与ICI治疗客观反应的关系**

在68例接受ICI治疗的患者中，高CXCL10表达组的ORR显著高于低表达组（44.44%对比18.75%，p=0.024），疾病控制率（disease control rate, DCR）亦更优（77.78%对比53.13%，p=0.043）。两种趋化因子均高表达的患者（n=19）获得了最高的ORR（52.63%）和DCR（84.21%），表明联合评估具有协同预测价值。

**4.3 无进展生存期和总生存期分析**

中位随访28.62个月后，在免疫治疗队列中，高CXCL10表达患者的mPFS显著长于低表达患者（8.62 vs 4.35个月；HR=0.467，p=0.007）。高CXCL16表达亦与改善的PFS相关（7.84 vs 4.82个月；HR=0.582，p=0.046）。两种趋化因子均高表达的患者预后最佳，mPFS达10.84个月（对比均低表达者的3.65个月；HR=0.328，p=0.001）。

在全队列中，高CXCL10表达与更长mOS相关（36.28 vs 25.14个月；HR=0.564，p=0.024），此益处在接受免疫治疗的患者中更为显著（未达到对比18.62个月；HR=0.412，p=0.017）。高CXCL16表达同样与延长OS相关（36.28 vs 28.63个月；HR=0.588，p=0.017）。

**4.4 多变量Cox回归分析**

在校正年龄、分期、分级、Ki-67指数和PD-L1表达后，CXCL10（HR=0.512，p=0.008）和CXCL16（HR=0.623，p=0.032）均为免疫治疗队列中PFS改善的独立预测因素。该模型判别能力中等（表观C-index 0.695；bootstrap内部验证校正后C-index 0.656），且符合比例风险假设（global Schoenfeld检验p=0.295）。

**4.5 交互作用与敏感性分析**

分层分析显示，CXCL10的预测价值在同时高表达CXCL16的患者中趋向更明显，但交互作用项未达到统计学显著性（交互作用p=0.095）。生物标志物×治疗交互作用分析显示，CXCL10高表达患者从ICI治疗中获得显著OS益处（HR=0.418，p=0.012），而低表达患者无此益处（HR=0.913，p=0.761），但正式交互作用检验未达显著水平（交互作用HR=0.462，p=0.090）。IPTW敏感性分析得出了一致的结果。

**4.6 趋化因子表达与肿瘤免疫细胞浸润的关联**

对42例具有TIL数据的患者进行的探索性分析显示，高CXCL10表达与增加的基质TILs（中位45.25%对比22.18%，p<0.001）和CD8⁺ T细胞密度（中位125.42对比58.36 cells/mm2，p=0.002）相关。CXCL16表达与NK细胞浸润相关（中位32.15对比14.82 cells/mm2，p=0.008）。

#### 5. 讨论与结论总结

**讨论：** 本研究提供了有力的临床证据，表明CXCL10和CXCL16表达水平可作为TNBC患者的预后生物标志物，并具有预测免疫治疗反应的潜在价值。研究结果与CXCL10通过CXCR3招募效应T细胞的机制相符，也与CXCL16通过ELK3-CXCL16轴调节NK细胞毒性的作用一致。联合评估这两种趋化因子的协同预测价值是一项新颖发现，提示多参数趋化因子谱可能识别出最可能从检查点抑制剂中获益的“免疫热”肿瘤。

多变量分析证实CXCL10和CXCL16提供的预后信息独立于包括PD-L1在内的既定因素。趋化因子表达与免疫浸润模式（CXCL10-CD8⁺ T细胞，CXCL16-NK细胞）的关联为其临床观察提供了机制验证。

研究需注意以下局限性：回顾性设计、样本量相对较小（特别是亚组分析）、IHC截断值源自同一队列可能存在乐观偏倚、多变量模型变量数与事件数之比的风险、CXCL10×治疗交互作用仅呈非显著性趋势（p=0.090）以及未评估胚系突变背景对结果的潜在混杂影响。此外，免疫治疗方案的异质性可能影响特定缓解率的普适性。

临床实施需建立标准化的评分系统，并开展多机构验证。未来研究方向包括：在随机对照试验中进行前瞻性验证，开发多重免疫荧光或空间转录组学方法，研究治疗期间趋化因子表达的动态变化，以及探索针对趋化因子通路的治疗策略。

**结论：** 本研究表明，CXCL10和CXCL16是与TNBC免疫治疗反应相关的临床相关预后生物标志物。这些趋化因子的高表达（特别是两者联合）可识别出独立于PD-L1状态、具有良好治疗结局的患者。这些发现支持将趋化因子评估纳入生物标志物组合，以优化基于ICI治疗的患者选择。有必要进行前瞻性验证和标准化工作，以将这些观察结果转化为临床实践，从而可能扩大从免疫治疗中获益的TNBC患者群体。