面向阿尔茨海默病蛋白质-疾病关联的全局迁移学习流程

《Computational Biology and Chemistry》：Global transfer learning pipeline for protein disease association in Alzheimer’s disease

　　**摘要**• 利用堆叠集成框架，在蛋白质-疾病关联预测中实现不同类型学习器之间的预测平衡。• 利用超参数优化来提高计算效率。• 结合了一个使用有序回归的全局模型，以研究整个蛋白质集合与疾病之间的关联。• 针对蛋白质-疾病关联中的类别不平衡问题，采用了正样本未标记（PU）学习策略。**引言**蛋白质是基本分子，能够在我们的人体中执行各种活动（Ryan和Matthews，2005）。蛋白质结构的改变以及与其它蛋白质相互作用中的异常可能导致各种疾病的发生（Tavares等，2023）。例如，β-淀粉样前体蛋白（APP）等蛋白质已被广泛报道与阿尔茨海默病相关（Zhang等，2011）。蛋白质-疾病关联（PDA）识别特定蛋白质之间的这种关系，有助于深入了解疾病发病机制，并促进新治疗药物的开发。由于蛋白质很少单独作用，它们会与其它蛋白质相互作用，在生物网络中执行复杂活动（Akbarzadeh等，2024）。蛋白质相互作用网络描绘了蛋白质之间的相互作用。因此，理解这些网络有助于识别与疾病相关的蛋白质、药物发现以及预测未注释功能的蛋白质（Xiong等，2025）。这些相互作用可以通过STRING（相互作用基因/蛋白质检索工具）记录（Szklarczyk等，2022），该工具整合了来自多个数据源的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）信息，并为这些相互作用分配置信度分数。STRING还提供了聚类蛋白质网络，显示蛋白质如何连接到不同的聚类（Arnau等，2005）。聚类是基于生物学角色、蛋白质之间的相互作用及其功能相似性形成的。同一聚类中的蛋白质参与相似的细胞功能。分析聚类蛋白质网络有助于更好地了解生物系统的模块化组织，并有助于识别功能相关的蛋白质。如果一组蛋白质已知与某种疾病相关，同一聚类中的其它蛋白质可被视为该疾病的候选蛋白质。因此，聚类蛋白质网络也在识别蛋白质-疾病关联中发挥作用。我们还利用了蛋白质序列信息进行蛋白质识别以预测疾病关联（Szklarczyk等，2022）。蛋白质序列在理解蛋白质之间的功能相似性方面起着至关重要的作用。序列相似的蛋白质往往表现出相似的结构特性，并会参与相关的生物学途径。蛋白质序列可以作为节点属性嵌入，以便模型能够学习蛋白质的有意义表示，从而提高蛋白质-疾病关联预测。在基于网络的学习方法研究中，我们以阿尔茨海默病（AD）作为案例研究。这是一种神经退行性疾病，会破坏神经元并逐渐导致精神衰退。证据表明，β-淀粉样前体蛋白（APP）和载脂蛋白E（APOE）等蛋白质与AD高度相关（Lichtenthaler等，2022）。这些已确立的蛋白质与疾病的关联有助于建立识别新型蛋白质的模型（Guo等，2026）。蛋白质相互作用网络可以用图很好地表示（Pr?ulj，2011）。图表示有助于分析生物网络的不同方面，增加了各种图学习技术的普及度。这些图在蛋白质-疾病关联预测、药物发现和蛋白质功能预测中有多种应用。不同的节点嵌入技术有助于将图转换为适合机器学习算法操作的低维特征向量。特别是，随机游走、深度游走、图神经网络和图卷积神经网络有助于创建特征向量。这些特征表示能够学习图的结构和拓扑属性。疾病基因网络（DisGeNET）（Pi?ero等，2016）是一个广泛使用的基因-疾病关联数据库，为蛋白质和疾病之间的关系分配特定分数。它是研究疾病机制的宝贵资源，并支持基于网络的蛋白质-疾病关联分析。当前生物数据范式仍然是不完整的，因为 ongoing 的研究继续解释各种分子实体之间复杂的功能和功能关联。数据库提供的正样本数量有限，其余数据将是未标记的，没有正样本或负样本标签。因此，将未标记数据视为负样本可能会导致问题出现偏差，并可能导致错误的解释。在这些类型的数据分布中找到负样本是一个关键挑战。在许多实际应用中，包括生物学领域，未标记数据不能被视为负样本。正样本未标记（PU）学习（Li等，2022）通过在未标记数据中识别隐藏的正样本而不将数据样本假定为纯负样本来解决这一问题。数据的固有特性可以被视为一个正样本未标记学习问题。PU学习问题能够区分可靠的负样本和潜在的正样本关联，从而产生更准确、更具生物学相关性的预测手段。为了有效建模蛋白质和疾病之间的关系，本研究还提出了使用孪生网络（Chicco，2021）将蛋白质和疾病嵌入投影到共同的嵌入空间。简单的和集成的机器学习模型大多无法捕获生物网络中的复杂关系。大多数情况下，学习过程中使用的参数会被视为随机搜索或网格搜索方法，并且不会进行微调。堆叠集成方法（Mahajan等，2023）提供了一种强大的方法，通过组合不同的基础学习器并进行初步预测来提高准确性。这些预测会被提供给元学习器以进行最终预测。学习器的模型预测高度受参数选择的影响。基于元学习的超参数优化（Franceschi等，2025）为超参数提供最优配置。本研究主要关注以下目标。• 高效利用堆叠集成框架，在蛋白质-疾病关联预测中实现不同类型学习器之间的预测平衡。• 利用超参数优化来提高所提模型的计算效率。• 结合一个使用有序回归的全局模型，以研究整个蛋白质集合与疾病之间的关联。• 为了解决蛋白质-疾病关联中的类别不平衡问题，还提出了正样本未标记（PU）学习策略。本文的组织结构如下。第2节介绍了文献综述，第3节阐述了数据集和方法论，第4节讨论了结果，第5节总结了本文。**章节摘要****文献综述**已提出多种策略来预测蛋白质-疾病关联，通过利用不同的生物学网络。基于网络的方法利用PPI网络，通过网络传播、随机游走或其它图嵌入技术从网络中学习属性（Shi等，2023）。这些嵌入可以作为特征向量，作为输入提供给机器学习模型以执行各种下游分类任务。深度学习**方法论**本研究使用蛋白质-蛋白质相互作用网络、蛋白质-聚类网络、聚类-聚类网络、蛋白质序列和蛋白质-疾病网络来进行蛋白质-疾病关联。图1展示了我们提出的模型的高层架构。蛋白质-疾病关系被建模为图结构，从而能够提取捕获复杂生物学关联的高维嵌入向量。这些嵌入随后通过多层机器**结果与讨论**本节展示了实验设置并评估了我们提出方法的性能。**结论与未来工作**本研究提出了一种新颖的全局迁移学习管道（GTLP）框架，用于识别蛋白质-疾病关联，独特地将疾病无关全局模型的优势与疾病特定目标优化相结合。核心创新在于全局模型，该模型利用庞大的知识图学习蛋白质-疾病交互的通用表示，独立于任何单一病理学。通过在多样化的已验证关联上进行训练，全局模型**CRediT作者贡献声明****Hansa J. Thattil：** 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。**Arunkumar M.N.：** 写作 – 审阅与编辑，监督。**生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明**在本工作准备过程中，作者使用了Google Gemini来提高稿件的可读性和语法准确性。在使用该工具/服务后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。**利益冲突声明**作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能影响本论文所报告的工作。**作者简介****Hansa J Thattil女士** 目前在联邦科学与技术研究所担任助理教授。她目前正在喀拉拉邦科技大学攻读博士学位。她的兴趣领域包括机器学习和数据挖掘。Hansa J. Thattil | Arunkumar M.N.