α1-抗胰蛋白酶基因型、性别与肺癌：临床与分子特征研究

《Pulmonology》：ALPHA-1 antitrypsin genotype, sex, and lung cancer: Clinical and molecular characterisation

　　

摘要专业翻译 摘要 引言与目的：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 antitrypsin deficiency，AATD）与肺部和肝脏疾病相关，但其在肺癌发生中的作用尚不明确。本研究旨在根据α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 antitrypsin，AAT）基因型比较肺癌的临床、功能及分子特征，并进一步探讨性别差异及环境暴露的可能影响。 患者与方法：研究人员开展了一项横断面、单中心研究，纳入2020年至2023年间确诊的407例新发肺癌患者。收集了临床、功能、影像学、分子及环境变量数据。研究人员在携带与非携带AAT变异等位基因者之间，以及女性和男性之间进行了比较。 结果：在394例完成基因分型的患者中，24.4%携带至少一个变异等位基因。在吸烟状态、氡暴露、合并症、肺功能或组织学亚型方面，不同基因型之间未观察到显著差异。携带者血清AAT水平显著更低，且低于116 mg/dL的比例更高（p < 0.001）。PD-L1表达≥50%在携带者中更为常见（28.1% vs. 19.4%；p = 0.036）。在多变量分析中，AAT变异基因型仍与PD-L1表达≥50%的更高概率独立相关（aOR = 2.04；95% CI：1.09–3.80；p = 0.026）。女性累积烟草暴露量更低，肺气肿和慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患病率更低，生物质暴露更高，腺癌频率更高，EGFR突变更多（p < 0.001）。 结论：携带AAT变异等位基因的患者并未表现出明显不同的临床特征，尽管其PD-L1表达（≥50%）更高。此外，女性和男性在暴露、组织学及分子改变方面存在显著差异。

论文解读

一、研究背景与目的

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 antitrypsin deficiency，AATD）是一种常染色体共显性遗传病，以血清α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 antitrypsin，AAT）水平降低为特征，与肺气肿和肝病风险增加相关。AAT由SERPINA1基因编码，是中性粒细胞弹性蛋白酶的主要抑制剂。正常等位基因（M）在人群中占比超过95%，而S和Z是西班牙人群中最为常见的变异型（分别约为10%和2%）。PI*ZZ基因型与严重疾病相关，但其他基因型也可能导致肺或肝受累。尽管AATD与慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肝病的关联已被充分认识，但其在肺癌发生中的作用仍不明确。

肺癌是全球癌症死亡的首要原因。在西班牙，2025年预计新发病例超过34000例，五年生存率不足20%。烟草暴露占肺癌病因的80%–90%，但仍有10%–25%的病例发生于非吸烟者，提示氡、生物质燃料、职业暴露、呼吸系统疾病及遗传易感性等其他因素的作用。环境与遗传因素的交互作用至关重要，例如住宅氡暴露已被证实可独立增加肺癌风险。慢性肺病如肺气肿本身即可独立增加肺癌风险，而AATD相关的蛋白酶–抗蛋白酶失衡可能通过组织损伤和慢性炎症参与致癌过程，但现有证据有限。此外，性别可能修饰这一关联：女性在相同烟草暴露下表现出更高的易感性，且非吸烟女性中腺癌比例更高。部分研究提示特定AAT变异与某些组织学亚型相关，尤其是在非吸烟者中，但结果并不一致。

基于上述背景，本研究旨在比较携带与不携带AAT变异等位基因的肺癌患者在临床、功能及流行病学特征上的差异，并进一步探讨性别、环境暴露（包括氡）及分子生物标志物的影响。

二、研究设计与方法

研究人员在西班牙维戈的álvaro Cunqueiro大学医院开展了一项观察性、横断面、单中心研究，该医院为覆盖超过50万人口的转诊中心。研究纳入2020年1月至2023年10月期间经细胞学和/或活检确诊的新发肺癌患者，排除标准包括既往恶性肿瘤、既往AATD诊断或无法提供知情同意。研究方案经加利西亚研究伦理委员会批准（批准号2019/190），所有参与者均签署书面知情同意。

数据收集包括电子病历回顾（肿瘤诊断、肺功能FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、DLCO、影像学发现、实验室结果包括血清AAT、体质指数BMI及查尔森合并症指数）、结构化问卷调查（社会人口学、吸烟史、生物质暴露、被动吸烟、职业史）以及SERPINA1基因分型（采用Progenika Biopharma A1AT基因分型检测试剂盒，基于PCR扩增和Luminex? 200系统检测）。住宅氡采用被动探测器测量至少3个月，遵循加利西亚氡实验室方案。AAT基因型分为正常（PI*MM）或变异（至少一个S、Z或其他罕见等位基因）。统计分析采用描述性统计、Mann–Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验，多变量logistic回归用于评估AAT变异基因型与PD-L1表达≥50%的关联，调整性别、累积吸烟量（包年）、组织学亚型、TNM分期及COPD。

三、研究结果

基因型分布：394例完成基因分型的患者中，24.4%携带至少一个变异等位基因，PIMM占75.6%。具体分布为PIMS 17.3%、PIMZ 3.3%、PISS 1.8%、罕见等位基因（PIF、PII、PIMHeerlen、PIMMalton）2.0%。

基因型比较：在吸烟状态、包年、氡浓度（≥200 Bq/m³比例）、生物质暴露、呼吸系统疾病、肺功能或合并症方面，不同基因型之间未观察到显著差异。携带者血清AAT水平显著低于PIMM（135.0 vs. 179.0 mg/dL；p < 0.001），且低于116 mg/dL的比例更高（10.4% vs. 1.7%；p < 0.001）。携带者BMI略高（26.7 vs. 26.0 kg/m²；p = 0.021）。影像学上，PIMM患者以肿块为表现者更多（77.9% vs. 66.7%；p = 0.027）。TNM分期、EGFR、ALK和ROS1突变无差异。PD-L1表达≥50%在变异等位基因携带者中更常见（28.1% vs. 19.4%；p = 0.036）。多变量分析显示，AAT变异基因型与PD-L1表达≥50%独立相关（aOR = 2.04；95% CI：1.09–3.80；p = 0.026），以肺气肿替代COPD的敏感性分析结果一致（aOR = 1.92；95% CI：1.04–3.54；p = 0.037）。肺气肿患病率及类型在不同基因型间无差异，小叶中央型肺气肿为主。

性别比较：女性累积烟草暴露更低（包年：19.5 vs. 43；p < 0.001），非吸烟者比例更高（34.4% vs. 3.2%；p < 0.001），生物质暴露更多（55.2% vs. 42.9%；p = 0.020）。女性肺气肿（16.0% vs. 42.9%）、COPD（16.8% vs. 36.2%）和睡眠呼吸暂停（2.4% vs. 9.2%）患病率更低，查尔森合并症指数更低。组织学上，女性腺癌更常见（68.0% vs. 51.4%；p = 0.002），男性鳞癌更常见（25.2% vs. 8.8%；p < 0.001）。EGFR突变在女性中更频繁（18.4% vs. 4.6%；p < 0.001）。AAT基因型分布、年龄、BMI及血清AAT水平无性别差异。

四、讨论与结论

本研究发现约25%的肺癌患者携带AAT变异等位基因，以轻度杂合变异（PIMS）为主，未发现重度AATD（PISZ或PIZZ）病例，与西班牙及欧洲人群的携带率一致。携带变异等位基因的患者在临床特征、环境暴露、肺功能及合并症方面与PIMM无显著差异，支持轻度AAT变异在缺乏额外风险因素时临床表达相似的观点。血清AAT水平在携带者中显著降低，符合AATD的病理生理特征，但AAT作为急性期反应蛋白，在肺癌诊断时可能呈现正常或仅轻度降低。

本研究的核心发现是AAT变异等位基因携带者PD-L1表达≥50%的频率显著更高，且在校正性别、吸烟、组织学、分期及COPD后仍保持独立关联。尽管实验研究提示AAT可能参与免疫调节和肿瘤微环境机制，但鉴于本研究的观察性和单中心性质，该结果应视为假设生成性发现，需前瞻性研究验证。

性别分层分析揭示了重要差异：女性非吸烟者比例更高、烟草暴露更低但生物质暴露更高，肺气肿、COPD及合并症更少，腺癌和EGFR突变更常见；男性则以既往吸烟者为主，吸烟量更大，鳞癌和肺气肿、COPD更常见。这些差异与既往研究一致，支持肺癌在性别间存在临床、影像及分子层面的不同特征。

研究优势包括样本量较大、基因分型率高（96.8%）、纳入分子生物标志物分析及验证的环境暴露数据、单中心来源减少选择偏倚。局限性包括横断面单中心设计限制因果推断和外推性、变异基因型频率较低及部分分子亚组样本量小、非吸烟者比例低降低该亚组统计效力、氡测量未覆盖全部患者。研究未分析生存或治疗反应数据，无法确定PD-L1高表达对预后的意义。

结论：本研究未发现携带AAT变异等位基因的肺癌患者具有明显不同的临床特征，但携带者PD-L1表达（≥50%）更高，这一发现需在更大规模前瞻性研究中确认。女性和男性在暴露、组织学及分子改变方面存在显著差异，强调未来肺癌研究中应进一步探索AAT基因型和生物学性别的作用。