基于知识学习的深度可解释多模态图池化网络在阿尔茨海默病诊断中的应用

《Engineering Applications of Artificial Intelligence》：Deep explainable multimodal graph pooling network with knowledge learning for Alzheimer's disease diagnosis

　　•开发了一种深度学习模型用于阿尔茨海默病（AD）的诊断和候选生物标志物的探索。•DMGPK构建了异质因子关联图，以实现有效的多模态数据融合。•深度图池化和可解释的损失函数提供了生物学上合理的AD相关候选标志物。•使用了临床人口统计数据，并提出了一个知识学习模块。•在真实公共数据集上对DMGPK进行了验证，以证明其有效性。

引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，通常在老年时期隐匿发作。其特征包括记忆障碍、失语症、执行功能障碍等（Jiao等人，2024年）。目前尚无有效的治疗方法。轻度认知障碍（MCI）是正常衰老与早期AD之间的中间阶段，每年约有10-15%的MCI患者会发展为AD（Liu等人，2016年）。在MCI阶段采取一些措施可以有效防止病情进一步恶化。因此，有必要探索脑部疾病的发展模式并提高MCI和AD阶段的诊断准确性。作为一种神经退行性疾病，AD主要表现在两个方面：一是宏观层面的脑结构和功能退化，二是微观层面的潜在遗传因素（Roshchupkin等人，2016年）。在宏观层面上，功能性磁共振成像（fMRI）是一种非侵入性的脑成像技术，通过检测与血流相关的变化来测量神经活动，已被广泛用于AD的诊断。Ji等人表明，由fMRI构建的静息网络可以反映大脑的潜在结构连接性（Ji等人，2023年）。研究（Buckner等人，2011年）还指出，功能连接性反映了与小脑回路相关的多突触解剖路径。最近，Liu等人提出了MAHGCN，用于进行多尺度功能连接网络分析以辅助脑部疾病的诊断（Liu等人，2023年）。尽管这些研究已经应用于捕捉大量的神经活动，但它们本身并未明确考虑复杂的遗传因素。因此，在微观层面上，AD是一种遗传复杂的疾病。双生子研究（Gatz等人，2006年）表明，遗传因素对AD的发展有显著贡献，其遗传率估计为60%到80%。与神经影像数据相比，最常用的遗传数据是单核苷酸多态性（SNPs），它们代表了脱氧核糖核酸（DNA）双链上单个碱基对的变化。为了识别遗传变异与脑部疾病之间的关联，开发了全基因组关联研究（GWAS），以在整个基因组中选择与疾病相关的SNPs。例如，Lee等人提出了一个GWAS研究，以揭示与脑结构和精神分裂症相关的基因位点之间的重叠（Lee等人，2016年）。然而，仅使用遗传数据还不足以揭示大脑复杂的结构和功能变化。

脑成像遗传学作为一个新兴领域，旨在通过整合宏观影像数据和微观遗传数据来捕捉脑功能与遗传变异之间的复杂关系（Du等人，2020a；Kim等人，2020年）。最近的研究（Yu等人，2025年）结合了基于扩散张量成像的ALPS指数、海马微结构特征和脑脊液生物标志物，揭示了AD连续体中的阶段特异性改变，表明不同的模态能够捕捉到神经退行的不同但互补的方面。这些发现进一步表明，统一的多模态建模框架对于准确描述疾病阶段和揭示潜在的病理机制至关重要。然而，传统的多模态数据融合仅简单拼接了不同模态的数据特征矩阵（Lei等人，2020年）或使用优化函数（Zhang等人，2022年），导致信息融合不完整且忽略了生物学可解释性。此外，还需要进一步探索异质致病因子之间的潜在疾病特异性相互作用。因此，以合理且可解释的方式融合脑区和遗传变异非常重要。凭借强大的推理和逻辑学习能力，传统的机器学习（ML）方法（如随机森林（RF）（Sarica等人，2017年）和支持向量机（SVM）（Zeng等人，2018年）已成功应用于脑成像遗传学。近年来，随着高维生物数据量的快速增长，这些方法的性能并未显著提升。与此同时，深度学习（DL）方法在处理非结构化数据和挖掘数据潜在模式方面表现出色（Erdogmus和Kabakus，2023年），为脑成像遗传学带来了希望，例如深度神经网络（DNN）（Manzak等人，2019年）和卷积神经网络（CNN）（Kam等人，2020年）。然而，DNN和CNN都无法处理非欧几里得结构的数据，这限制了它们的性能。图卷积网络（GCN）（Zhang等人，2019年）的引入能够很好地处理图结构数据，并汇总来自邻域的节点信息。因此，将卷积技术推广到图领域引起了越来越多的兴趣。例如，图神经网络已成功应用于药物重新定位任务（Meng等人，2024年），通过构建异质药物-疾病关联图并利用加权局部邻域信息来提高预测性能。通过引入注意力机制以适应性地建模不同邻居节点和关系的重要性，这些方法突显了加权异构图表示在生物医学推理中的价值。这些进展促进了基于图的架构在成像遗传学分析中的应用。例如，考虑到脑图的特征，Li等人开发了考虑感兴趣区域（ROI）的图卷积层，以利用fMRI的拓扑和功能信息（Li等人，2021年）。Bi等人还提出了一种图深度学习方法——社区GCN，用于识别致病因素和AD诊断（Bi等人，2025年）。此外，基于Transformer的模型（Shi和Liu，2024年）在捕捉神经信号中的长距离时空依赖性方面表现出强大能力，如基于EEG的癫痫发作预测。尽管上述方法取得了进展，但它们也存在一些局限性。首先，由于SNPs是分类数据，如何反映每个SNP的重要性是一个问题。其次，多模态成像遗传数据具有丰富且互补的信息；如何融合多模态异构数据并挖掘它们之间的相互作用也是一个挑战。第三，丰富的临床信息对AD诊断有益，但大多数方法并未考虑这些人口统计数据的影响。最后，由于深度学习的黑盒特性，以往的研究对诊断结果的分析有限。因此，需要构建一个有效的、可解释的深度学习模型。

为了应对上述局限性，本文提出了一个结合知识学习的深度可解释多模态图池化网络（DMGPK）框架，用于样本分类和生物标志物提取。首先，通过特定于受试者的基因映射矩阵将分类SNP数据预处理为数值数据。接下来，使用ROI和基因作为节点，基于fMRI和SNP数据为每个样本构建异质因子关联图，从而以可解释的方式实现有效的数据融合。然后，将构建的图输入到开发的可解释图池化网络中，该网络利用加权GAT作为节点卷积层，并使用自注意力在节点层面进行图池化。通过图池化层，我们的模型学习了每个节点对最终分类结果的贡献，提供了生物学上的解释 insight。此外，提出的深度网络架构还嵌入了一个新的知识学习模块，利用人口统计数据丰富先验信息。最后，通过图池化层，为每个生物标志物分配一个池化分数，并引入了两个基于分数的创新损失项来提取个体级和群体级标志物。与其他先进方法相比，DMGPK实现了更好的分类准确性，并有效地提取了与AD相关的ROI和基因。

我们的主要贡献如下：
(1) 通过特定于受试者的基因映射矩阵，我们捕获了SNP数据的潜在表示，并为每个受试者构建了异质因子关联图。同时，在构建的图中准确定义了ROI和基因之间的非线性相关模式作为边。
(2) DMGPK被建立用于分析多模态成像遗传数据，它使用加权GAT进行节点特征更新，并利用自注意力图池化来选择排名靠前的候选生物标志物。带有两个损失项的图池化层为AD诊断提供了可解释性。为了进一步利用临床信息，嵌入了一个知识学习模块，将受试者级别的人口统计先验注入图表示中，以改进诊断。
(3) 使用AD Neuroimaging Initiative (ADNI) 数据集对DMGPK进行了评估。实验证明，我们的方法实现了更高的分类准确性，并提取了与AD相关的潜在ROI和基因，证明了其效率和诊断稳定性。

本文的其余部分结构如下。第2节介绍数据预处理和提出的框架。第3节展示了实验和结果分析。第4节讨论了发现和局限性。最后，第5节提出了结论。

DMGPK流程概述
本节提供了所提出的DMGPK用于AD诊断的概述。首先，对多模态数据（fMRI和SNP）进行预处理，并用于构建特定于受试者的异质因子关联图（HFAGs）。然后，将构建的HFAGs输入DMGPK网络，其中包括加权GAT块、节点池化块、图级嵌入块、知识学习块和分类块。最后，DMGPK输出诊断预测结果以及池化分数。

实验设置
1) 实验设置
为了评估DMGPK的性能，实验包括了分类比较和生物标志物提取。首先介绍了实验设置和评估指标。我们验证了所有比较方法在AD诊断（NC与AD）、EMCI诊断（NC与EMCI）、LMCI诊断（NC与LMCI）以及两种MCI亚型之间的区分（EMCI与LMCI）中的分类性能。此外，为了避免数据不平衡，...

讨论
本文提出了一个可解释的DMGPK框架，用于通过将多模态fMRI、遗传和人口统计信息整合到统一的图学习架构中来诊断AD。该模型实现了更好的分类性能，并识别出与AD相关的多级生物标志物，支持其在脑疾病诊断中的潜在价值。然而，当前研究中也存在一些缺点。首先，队列规模受到匹配数据的限制...

结论
本文开发了一个用于AD诊断的可解释DMGPK框架。我们的工作引入了一种基于图的 数据融合机制，整合了fMRI数据和遗传数据的丰富信息。随后，使用加权GAT卷积层汇总了信息丰富的邻居特征以更新节点信息，并采用自注意力图池化来突出关键节点。应用SAP损失和GCS损失项来检测不同级别的ROI...

CRediT作者贡献声明
Cui-Na Jiao：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，可视化，验证，软件，方法学，形式分析。
Ying-Lian Gao：监督，调查，形式分析，概念化。
Feng Li：撰写——审阅与编辑，验证，监督。
Xin Gao：软件，项目管理，方法学，调查。
Chun-Hou Zheng：监督，资源，形式分析，概念化。
Yan-Li Wang：撰写——审阅与编辑，形式分析，概念化。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢
本研究部分得到了国家自然科学基金（项目编号62602559和62473179）以及山东省自然科学基金ZR2026QC0734的支持。