《Environment International》：A practical decision-making approach for tiered in silico chemical hazard assessment based on the safe and sustainable by design framework
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“安全且可持续设计（Safe and Sustainable by Design, SSbD）”路径推动开发本质更安全、更可持续的化学品，包括有害物质的可用替代物。该方法通过对潜在替代物的毒性、环境影响与功能性进行评估，确保其在满足性能要求的同时不损害安全性。
“安全且可持续设计（Safe and Sustainable by Design, SSbD）”路径推动开发本质更安全、更可持续的化学品，包括有害物质的可用替代物。该方法通过对潜在替代物的毒性、环境影响与功能性进行评估，确保其在满足性能要求的同时不损害安全性。基于计算工具与模拟的计算机模拟（in silico）方法可预测潜在替代物的毒性、环境持久性与性能，从而在实物放大测试前提供支持，加快设计流程、长期降低成本，并通过早期识别与优化更安全化学品与材料来提升安全与可持续性。表面活性剂（surfactants, SFs）与阻燃剂（flame retardants, FRs）是监管与产业界重点关注对象；因其应用广泛、市场快速增长且已显现环境与人体健康不利影响，迫切需要用更安全替代物加速设计与落地。本文给出一套直观且协调的工作流，说明如何依据SSbD多级路径，使用基于定量构效关系（Quantitative Structure–Activity Relationship, QSAR）的计算机模拟工具开展初步危害评估与数据缺口填补。研究人员通过三个案例研究展示该指南在SSbD从业者真实场景中的实用应用；其中与欧盟联合研究中心（Joint Research Centre, JRC）更新版SSbD框架一致的Tier 0与Tier 1危害识别决策流程图，使用户能按欧盟现行重要法规对化学物质危害进行评定。
研究背景方面，“欧洲绿色协议（European Green Deal）”与循环经济和气候中立目标共同推动在化学品研发早期嵌入安全与可持续考量。现有欧盟法规如REACH、CLP、生物杀灭剂法规等构成化学安全框架；欧盟特别关注全氟烷基物质、双酚、农药、溶剂、纳米材料、微塑料、增塑剂、表面活性剂（SFs）与阻燃剂（FRs）等高关注物质（substances of very high concern, SVHCs）。计算机模拟（in silico）方法，尤其是定量构效关系（QSAR）与阅读跨推（read-across），可在早期设计阶段用结构警报、定性筛查与后续定量预测填补数据缺口、减少动物实验与资源消耗。但市面工具众多，适用性域（applicability domain, AD）、透明度、商业授权与结果解释门槛不一，SSbD从业者常面临“何时用实验数据、何时用计算机模拟、如何选工具、如何判可靠性”的实操困境。为此，研究人员提出一套面向JRC更新版SSbD框架的Tier 0–Tier 1两阶段实用决策方法，并以SFs与FRs为对象用三个场景验证。
关键技术方法上，研究人员采用三步结构：Step 0问题界定，明确化学身份（SMILES、CAS、IUPAC等）、用途与监管端点；Step 1数据缺口识别与预筛，查ECHA CHEM、PubChem、CompTox、文献，用QSAR Toolbox、VEGA HUB（VERA/ToxRead）、Toxtree做结构警报与相似性阅读跨推；Step 2高级预测，依OECD（Q）SAR Assessment Framework（QAF）审QSAR模型，看QMRF/QPRF、AD、训练集与算法差异，用多工具交叉验证，对复杂端点如致癌性、生殖毒性和内分泌干扰（endocrine disruption, ED）保留实验兜底。案例样本来自真实监管对象：六溴环十二烷（hexabromocyclododecane, HBCD）、三氯二苯并-p-二噁英（PCDD-15）及表面活性剂替代情景。
研究结果部分保留小标题如下。3.1 Designing safer flame retardants: Case study of hexabromocyclododecane with sufficient access to experimental data（first scenario）：通过检索ECHA CHEM、PubChem与EFSA文献，HBCD有可靠生殖毒性与遗传毒性数据，显示Repr. 2（H361、H362）、NOAEL=10.2 mg/kg bw/day，无遗传毒性；致癌性数据缺失。结论为当有高质量实验数据时可停留在Step 1，将HBCD归为substance of concern并考虑结构重设计或替代。3.1.1 Step 0 ? problem formulation：明确HBCD为立体异构体混合物，2D SMILES简化带来不确定性，但可通过实验证据主导危害识别。3.1.2 Step 1 – Identification of data gaps and pre-screening：实验数据可确认生殖与内分泌担忧，致癌性为待补端点，说明实验数据充分时计算机模拟仅用于补缺。3.2 Designing safer flame retardants: Case study of trichlorodibenzo-p-dioxin with reliable predictions of missing data（second scenario）：PCDD-15作为生产杂质无可靠实验数据；Step 0获SMILES，Step 1中QSAR Toolbox、ToxRead、VERA给出卤代二苯并二噁英非遗传致癌警报与芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）介导发育生殖毒理提示，突变与ED无警报。3.2.2 Step 1 – Identification of data gaps and pre-screening：结构警报为定性信号。3.2.3 Step 2 – Advanced predictions：对ED用Danish QSAR、VEGA等做端点特异性QSAR，若AD吻合、多模型一致则可补数据缺口；结论为无实验数据时可靠QSAR可推进SSbD成熟度。第三情景为早期无数据且预测不可靠，需阅读跨推、文献模型或体内外实验，不能凭计算机模拟下结论。
讨论与结论部分，研究人员指出SSbD危害识别不是末端检查而是分子重设计前提；Step 0排除最高危组（H1），Step 1做定性警报，Step 2做定量表征与缺口填补，最终按CLP分为H1/H2/H3并决定重设计、替代或受控使用。结论可译为：本研究提出一套与JRC 2025 SSbD框架一致的实用、协调决策工作流，用QSAR类计算机模拟工具在Tier 0–Tier 1完成危害识别与数据缺口填补；以FRs与SFs案例表明，高质量实验数据可终止早筛，可靠计算机模拟可替代缺失数据，不可靠情境须回到实验或新模型。该文发表于《Environment International》，意义在于降低动物实验与放大成本、加快更安全替代品替代SVHCs、使非专家从业者也能按欧盟REACH/CLP逻辑做早期安全筛选。
