《Environmental Pollution》：Transcriptomics-informed systems toxicology prioritizes candidate links between endocrine-disrupting chemicals and chronic kidney disease
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•系统毒理学将12种环境干扰化学物质（EDCs）与慢性肾病（CKD）的转录组特征联系起来。•研究结果突出了外源性物质反应、炎症和组织重塑等特征。•通过差异表达基因组网络分析（DEG-WGCNA）、机器学习和稳健性测试，FOS和MDK被确定为关键基因。引言环境干扰化学物质（EDCs
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系统毒理学将12种环境干扰化学物质（EDCs）与慢性肾病（CKD）的转录组特征联系起来。
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研究结果突出了外源性物质反应、炎症和组织重塑等特征。
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通过差异表达基因组网络分析（DEG-WGCNA）、机器学习和稳健性测试，FOS和MDK被确定为关键基因。
引言
环境干扰化学物质（EDCs）是环境中普遍存在的化合物，能够干扰激素信号传导。它们涵盖多种化学类别，包括增塑剂、双酚类、持久性有机污染物、杀虫剂以及全氟和多氟烷基物质（Diamanti-Kandarakis等人，2009年；Gore等人，2015年）。这些物质在工业和消费领域的广泛应用导致人们通过摄入、吸入和皮肤接触而暴露于其中，生物监测研究也证实了在人类群体中普遍检测到多种EDCs（Gore等人，2015年；Vandenberg等人，2014年；Wu等人，2023年）。
肾脏与EDCs的毒理学研究密切相关，因为它是一个对激素变化敏感的器官，同时也是处理和排除外源性物质的主要途径（Gore等人，2015年；Zhang等人，2022年）。慢性肾病（CKD）是一个重大的全球健康问题，关注其可能的可改变的环境因素有助于补充已有的心血管代谢风险因素研究（GBD 2023慢性肾病协作组，2025年）。实验和人类研究表明，某些EDCs可能扰乱肾小球或肾小管的稳态，并影响与CKD相关的代谢、炎症或纤维化过程，尽管证据的强度和方向因化合物、暴露方式和研究设计而异（Jacobson等人，2020年；Niu等人，2023年；Zhang等人，2022年）。
流行病学研究显示，邻苯二甲酸盐、双酚类或PFAAS等生物标志物与肾功能指标（如估算的肾小球滤过率或白蛋白尿）之间存在关联（Chen等人，2019年；Jacobson等人，2020年；Trasande等人，2013年）。然而，这些观察结果本身并不能确立因果关系，而且不同队列间的具体结果仍存在差异（Eklund等人，2025年；Zhang等人，2022年）。以往的研究大多将EDCs与肾脏的流行病学关联以及CKD的转录组特征视为独立的研究领域（Nayak等人，2023年；Eddy等人，2020年）。因此，一个经过背景验证和外部评估的框架，能够将预测的EDCs靶点与CKD表达数据进行关联，目前仍然较为有限，尤其是在缺乏暴露测量数据的情况下。我们采用了一种基于转录组信息的系统毒理学工作流程来解决这一问题（Sturla等人，2014年）。选择了12种代表性的EDCs来定义一个广泛的预测靶点空间，并将其与CKD的差异表达和共表达数据整合在一起。随后通过基于背景的重叠检测、鲁棒的机器学习方法、外部队列评估、稳健性验证以及数据集分层分析来优先筛选候选基因。这一框架为优先识别与EDCs相关的CKD候选基因提供了透明且可重复的策略，以便后续进行具有暴露 awareness 的验证。
章节片段
疾病相关靶点的获取
从基因表达组数据库（Gene Expression Omnibus）中获取了4个公开的CKD转录组数据集（GSE66494、GSE37171、GSE104954和GSE104948）（见补充表1）。GSE37171和GSE66494被用于差异表达分析、WGCNA分析、EDCs靶点重叠分析以及机器学习重采样。GSE104948和GSE104954被指定为外部评估队列，未用于差异表达基因组网络分析（DEG-WGCNA）或78个候选基因池的构建。
EDCs靶点蛋白的识别
我们总结了12种代表性的EDCs及其PubChem结构（图1A）。从ChEMBL、PharmMapper和SwissTargetPrediction平台收集了预测的靶点信息（图1B），并将其统一转换为人类基因标识符并进行了去重处理。原始数据库中识别出的靶点共有1,923个独特的基因符号。在用于重叠分析的主要可检测转录组数据集中，其中有1,755个靶点是可测量的，因此可以进行验证（见图1C）。
讨论
本研究提出了一个基于转录组信息的系统毒理学框架，用于优先识别代表性EDCs与CKD之间的潜在分子关联。通过整合统一的CKD转录组数据、基于DEG-WGCNA分析得到的CKD相关基因、预测的EDCs靶点、背景感知的重叠检测方法、机器学习以及外部评估结果，本研究定义了一个包含78个候选基因的EDCs-CKD相关基因池，并认为FOS和MDK是具有诊断潜力的候选基因。这一框架……
结论
本研究确定了78个候选基因，它们将代表性EDCs的预测靶点与CKD相关的转录变化联系起来。这些基因主要与外源性物质反应、炎症信号传导、白细胞迁移、细胞应激和组织重塑相关。FOS和MDK被证实是关键的候选基因，在多个数据集中均表现出在CKD患者中表达水平较低或较高的特征。这两个基因共同构成了一个 compact 的诊断候选基因组。
CRediT作者贡献声明
Fang Ma：正式数据分析。Ping Li：撰写、审阅与编辑、验证。Yongli Zhan：撰写、审阅与编辑、概念构思。Xushan Lan：正式数据分析。Peng Qu：数据分析。Liping Yang：撰写、审阅与编辑、正式数据分析。Huimin Mao：数据分析、数据管理。Feihong Ren：初稿撰写、概念构思。Han Li：初稿撰写、概念构思
数据和材料的可用性
本研究中分析的公开GEO数据集可通过NCBI基因表达组数据库访问。化学结构和标准SMILES格式从PubChem获取。差异表达数据（DEG）、WGCNA结果、重叠数据分析、机器学习结果及补充数据文件作为补充材料提供。分析脚本存放在补充代码档案中，随机种子、软件版本和R语言会话信息汇总在补充表19中。
所有作者均已同意发表本文。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：82374277 和 82205094）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢提供数据集的机构，感谢他们通过基因表达组数据库（GEO）公开这些数据。同时，也感谢BioRender平台的支持。
Feihong Ren|Han Li|Xushan Lan|Peng Qu|Liping Yang|Huimin Mao|Fang Ma|Ping Li|Yongli Zhan
