《Environmental Pollution》：Association between prenatal trace element and toxic metal exposures and autism spectrum disorder symptoms in children: Potential mediating role of cord serum metabolites
编辑推荐：
•在三个孕期内对十八种元素进行了重复测量。•在3岁、5岁和6岁时对孤独症谱系障碍（ASD）症状进行了重复评估并分别进行了分析。•产前硒（Se）、钒（V）、铜（Cu）、汞（Hg）、镁（Mg）和镉（Cd）暴露与ASD症状呈名义关联。•通过α-糠基甲基双酮的探索性中介作用占钴-AS
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在三个孕期内对十八种元素进行了重复测量。
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在3岁、5岁和6岁时对孤独症谱系障碍（ASD）症状进行了重复评估并分别进行了分析。
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产前硒（Se）、钒（V）、铜（Cu）、汞（Hg）、镁（Mg）和镉（Cd）暴露与ASD症状呈名义关联。
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通过α-糠基甲基双酮的探索性中介作用占钴-ASD关联的22.64%。
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通过3-甲氧基丙胺的探索性中介作用占钡-ASD关联的36.11%。
引言
孤独症谱系障碍（ASD）是公认的儿童神经发育障碍之一，其特征为社交沟通和互惠性社交互动的持续缺陷，以及受限的、重复的行为模式或兴趣（Dell'Osso et al. 2025）。一项系统综述估计，全球约每100名儿童中有1名被诊断为ASD。估计患病率随时间推移而上升，且在各类社会经济人口群体内部和群体之间均存在显著差异（Zeidan et al. 2022）。美国自闭症和发育障碍监测网络的数据表明，约每31名8岁儿童中有1名被诊断为ASD，且男孩的患病率是女孩的3.4倍（Shaw et al. 2025）。一项关于中国ASD患病率的研究报道，2017–2023年间的患病率为每万七千例，而2017年之前为每万两千六百五十例。男女比例约为5:1（Jiang et al. 2024）。ASD通常在幼儿期表现出来，在多达60%的受影响个体中症状会持续至青少年期及成年期（Harstad et al. 2023）。研究表明，儿童ASD的发病和进展受多种因素影响，其中环境因素在决定结局中起着关键作用（Lord et al. 2020）。
随着工业化和城市化的不断发展，环境中金属和类金属的暴露已成为广受关注的重要议题。流行病学调查越来越多地将产前元素暴露与后代ASD风险升高联系起来（Campbell et al. 2021; Dou et al. 2024; Frye et al. 2020）。母亲接触有毒元素（包括镉（Cd）、铅（Pb）、汞（Hg）和砷（As））升高，已持续与ASD易感性增加相关（Ding et al. 2023; Dou et al. 2024; Lin et al. 2026）。相反，锌（Zn）、铁（Fe）和硒（Se）等必需微量元素在神经发育中发挥重要作用，多项研究报告这些元素在妊娠期间的水平与后代ASD风险呈负相关（DeVilbiss et al. 2017; Nuttall 2017; Schmidt et al. 2014）。然而，这些流行病学关联仍存在争议，原因可能在于非线性剂量-反应关系、暴露时间、生物基质差异以及人群水平的异质性。重要的是，产前暴露于有毒金属和必需微量元素如何改变神经发育轨迹的生物学通路仍知之甚少。
非靶向代谢组学是一种无偏的分析方法，可以对细胞、组织、器官或生物体中所有小分子代谢物的动态变化进行全面评估，为金属和微量元素暴露的潜在机制提供新的见解。先前的研究已分别将产前元素暴露与脐血代谢物联系起来，以及将脐血代谢物与后续ASD症状联系起来（Hirai et al. 2024; Zhang et al. 2022）。在波士顿出生队列中，铅（Pb）与脐血胡椒碱呈负相关，镉（Cd）与可替宁和羟基可替宁呈正相关，汞（Hg）与多种脂质代谢物相关，而硒（Se）和锰（Mn）主要与氨基酸、核苷酸和肉碱代谢物相关（Zhang et al. 2022）。在浜松出生队列中，脐血中总diHETrE、11,12-diHETrE和14,15-diHETrE水平较高与6岁时更严重的ASD症状相关，提示细胞色素P450介导的花生四烯酸代谢参与其中（Hirai et al. 2024）。尽管这些研究未进行通路富集分析，但其结果涉及了异源物、脂质、氨基酸、核苷酸、肉碱和花生四烯酸代谢。然而，先前的研究分别评估了元素-代谢物和代谢物-ASD的关系，并未确定脐血清代谢物是否将产前元素暴露与不同发育年龄评估的ASD症状联系起来。
为解决这些空白，我们在马鞍山市出生队列（MABC）中调查了产前微量和有毒元素暴露、脐血清代谢物与3岁、5岁和6岁时ASD症状评分之间的关联。我们进一步评估了通过脐血清代谢物的探索性间接关联，并鉴定了可能涉及的代谢通路。
章节摘要
研究设计与人群
本研究在中国安徽省马鞍山市的前瞻性MABC中进行。2013年5月至2014年9月间，共有3,474名孕妇在马??母婴保健医院登记入组。符合条件的妇女年龄≥18岁，孕龄<14周，已在该医院建立首次母婴保健档案，并同意在该医院进行定期产前检查和分娩。患有严重慢性疾病的孕妇
参与者特征和元素特征
表1展示了纳入的母婴对（n=2,019）的基线特征。在这些母婴对中，母亲年龄和孕前BMI分别为26.60±3.56岁和21.35±3.08 kg/m2。大多数孕妇为初产妇（89.25%），43.34%的孕妇母乳喂养时间不足一个月。本研究纳入1,031名男孩和988名女孩，儿童3岁、5岁和6岁的ASD症状评分分别为7.55±4.20、6.04±3.98和4.63
讨论
在本前瞻性出生队列中，我们证明产前暴露于多种有毒和必需元素——特别是镉（Cd）、铜（Cu）、钒（V）、镁（Mg）、汞（Hg）和硒（Se）——与儿童3岁、5岁和6岁各年龄的纵向ASD症状评分显著相关。此外，α-糠基甲基双酮和3-甲氧基丙胺表现出间接关联，与母亲钴（Co）和钡（Ba）暴露及5岁时ASD症状评分之间的潜在中介通路一致
结论
在本探索性暴露组学全分析中，校正多重比较后没有任何单一元素-ASD症状关联保持统计学显著性；然而，观察到通过α-糠基甲基双酮和3-甲氧基丙胺分别对钴（Co）和钡（Ba）暴露的探索性间接关联。在这些发现能够为临床或公共卫生建议提供依据之前，需要使用临床验证的结局指标和靶向代谢组学进行独立重复验证。
CRediT作者贡献声明
高辉：监督、项目管理、数据整理。梁春美：监督、项目管理、数据整理。王兴：监督、项目管理、调查、数据整理。黄坤：监督、项目管理、数据整理。陶丰标：监督、项目管理、方法学、资金获取、数据整理、概念构思。耿梦龙：监督、项目管理、数据整理。吴小艳：监督、项目
未引用参考文献
有毒物质和疾病登记局, 2025; Dell'Osso et al., 2025.
伦理声明
已获所有参与者或其法定代理人书面知情同意参与本研究并发表文章。已尊重参与者的隐私权。
本研究在研究开展地点的相关法律、法规框架和指南下进行了符合性操作。本研究经安徽医科大学批准。（批准编号：20131195）
资金来源：
本研究工作由国家自然科学基金委（82304167, U22A20361）和安徽省教育厅自然科学研究项目（2023AH050559）资助。
利益冲突声明
? 作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
我们感谢参与马鞍山出生队列研究的参与者。我们感谢安徽医科大学公共卫生学院预防医学科研中心在实验过程中提供的技术支持。
左盈盈|耿聪|梁春美|王兴|高辉|耿梦龙|吴小艳|黄坤|陶丰标|童娟
