《Environmental Pollution》：Associations between compound heat exposure and cognitive impairment and the potential mediating role of plasma sphingolipid metabolites: Evidence from a large-scale population cohort study
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•不同热浪类型的ECT-HW与认知障碍（CI）之间存在线性关系。•温度-湿度指标与CI表现出更强的U型关联。•仅夜间热浪和复合热浪的ECT-HW显示出显著的时间交互作用。•47种鞘脂代谢物与Humidexmean表现出显著的线性关系。•Cer C22:0与SM C26:0的比
• 不同热浪类型的ECT-HW与认知障碍（CI）之间存在线性关系。
• 温度-湿度指标与CI表现出更强的U型关联。
• 仅夜间热浪和复合热浪的ECT-HW显示出显著的时间交互作用。
• 47种鞘脂代谢物与Humidexmean 表现出显著的线性关系。
• Cer C22:0与SM C26:0的比值负向中介了Humidexmean 与CI之间的关联。
引言 全球人口老龄化和全球变暖加速共同增加了与热相关疾病的发病风险，给公共卫生和医疗系统的可持续性带来了严峻挑战（Russin等，2026）。2020年至2024年间，人们所经历的热浪天数比没有气候变化情况下预期的多出530%（Romanello等，2025）。随着年龄的增长，人体汗腺功能逐渐衰退，导致出汗减少。同时，代谢变化以及多种共存疾病进一步增加了他们对与热相关疾病的易感性（Xu等，2025a）。作为脆弱人群，65岁以上人群在2000年至2018年间与热相关的死亡率增加了53.7%，其中中国的死亡人数最多（Watts等，2021）。据估计，到2100年，中国老年人口将达到1.8亿，占总人口的39.8%（统计交叉学科创新研究所，2025）。此外，遭受热浪暴露的老年人口将达到2.39亿人日（Zhou等，2025b）。认知衰退在老年人中也非常普遍，中国约有15%至28%的老年人患有轻度认知障碍（MCI）等痴呆前期状况（Liu等，2021）。尽管这些个体尚未达到痴呆的诊断标准，但他们已经出现了认知储备下降和生活质量降低。因此，认知障碍（CI）高风险的老年人可能对热浪暴露的不利影响尤为脆弱。
基于中国纵向健康与长寿调查的研究表明，在热浪期间，认知障碍（CI）个体的死亡风险比认知正常的成年人高出2.22倍（Xi等，2024）。热浪导致的痴呆死亡归因分数可能高达31.46%（Zhang等，2024a）。然而，以往关于老年人CI发生率的研究仍然有限。首先，针对无痴呆社区老年人群的大型流行病学研究极为稀缺。其次，由于白天和夜间热浪的触发机制存在显著差异（Luo等，2022），相应的热应激生理反应也有所不同。各种类型热浪（仅白天、仅夜间和昼夜复合热浪）对CI的潜在差异化影响尚未得到充分探索。第三，大多数流行病学研究倾向于将热浪定义为二分类变量（Ballester等，2023；Xi等，2024；Zhang等，2025b）。这种二分类定义无法捕捉热浪强度与细微认知变化之间的关系，也忽略了人群在热浪期间对低至中等累积强度可能产生的生理适应（Yu等，2025）。第四，热和湿度的复合极端事件与CI之间的关联在很大程度上被忽视。尽管大多数评估热应激的研究聚焦于气温，但热和湿度的复合极端事件是热应激的关键驱动因素。在高温环境中，人体主要依靠汗液蒸发来散热，其效率取决于皮肤与空气之间的湿度梯度（Wu等，2025）。高湿度环境会显著抑制蒸发和散热，扰乱人体的热平衡，导致热量积聚，并加剧生理不适（Sobolewski等，2021）。因此，迫切需要针对无痴呆的社区老年人群开展大型流行病学研究，系统而定量地评估复合热暴露与CI之间的关联，并探索其潜在的分子机制。
鞘脂代谢是维持髓鞘完整性、调节神经炎症和调控淀粉样蛋白代谢过程的关键生物学机制（Yin，2023）。它可能作为复合热暴露与CI之间联系的生物学基础。神经酰胺是鞘脂生物合成和代谢的核心，在中枢神经系统中调控细胞生长、死亡、衰老、黏附、迁移、炎症、血管生成和内吞等多种过程。二氢神经酰胺（dhCer）是神经酰胺（Cer）合成的直接前体。神经酰胺可以糖基化形成己糖神经酰胺（HexCer），也可以接受磷酸胆碱头基形成鞘磷脂（SM）（Xu等，2025b）。这些鞘脂通过特征明确的代谢途径相互转化（图S1）。这些鞘脂的失调影响淀粉样蛋白-β的产生（Yin，2023）、Tau蛋白过度磷酸化（Gao等，2020）、α-突触核蛋白合成（Czubowicz等，2019）、载脂蛋白E亚型ε4的表达（Kurano等，2022），甚至细胞铁死亡（Novgorodov等，2018）。以往的流行病学研究表明，鞘脂代谢物的水平及其比值可以独立预测MCI的发生（van Kruining等，2023），有助于痴呆的早期检测（McGrath等，2020；Pe?a-Bautista等，2022）。最近，一项面板研究发现，日均温度与某些鞘脂代谢物显著相关，它们可能作为次优温度引起的心血管风险标志物（Xu等，2025b）。然而，复合热暴露对人体鞘脂代谢物的影响及其在复合热暴露相关CI中的意义仍不清楚。
基于现有证据并针对当前研究的不足，本研究针对无痴呆的社区老年人群进行了前瞻性重复测量调查。我们旨在探索以下科学问题：(1) 利用纵向数据评估仅白天、仅夜间和复合热浪的定量指标与CI发生率之间的关联，并刻画暴露-反应曲线；(2) 克服单一气象指标的局限性，引入温度-湿度复合指标并评估其与CI的关系；(3) 从探索性角度识别候选血浆鞘脂代谢物，并调查它们是否中介复合热暴露与CI之间的关联。填补这些知识空白将为制定针对性的热浪预警系统和干预策略提供科学依据，以在气候变化背景下保护老年人群的认知健康。
章节摘要 研究设计与参与者 我们使用了湖北记忆与老龄化队列研究（HMACS）的随访调查数据（
www.chictr.org.cn ；注册号：ChiCTR1800019164）。本研究的方案之前已有报道（Cheng等，2023；Liu等，2025b；Zhang等，2025a；Zhou等，2025a）。简要而言，该队列由武汉科技大学脑科学与技术先进技术研究所于2016年启动，并于2018年完成注册和基线筛查。老年人
参与者特征 表1总结了参与者的基线人口学特征（平均年龄：70.92 ± 5.05岁；女性占55.0%；城市居民占50.5%；已婚者占71.6%；具有中等教育及以上学历者占52%；高脂血症者占23.7%；眼部疾病患者占60.7%）。在总计10,551.55人年的随访期间[平均：2.92年；中位数（四分位间距）：2.59（1.24，4.04）]，3,617名参与者的9,411次观察中识别出433例CI病例。
2016年至2025年间，参与者平均
讨论 本研究探讨了九种复合热暴露指标与整体及认知亚域损伤之间的关联，并分析了77种血浆鞘脂代谢物及其比值在此关系中的潜在中介作用。我们观察到不同热浪类型的ECT-HW与CI之间存在线性关系。然而，与ECT-HW相比，温度-湿度复合指标与CI之间的关联更强，暴露-反应曲线
CRediT作者贡献声明 Jingjing Zhang： 撰写–审阅与编辑、方法论、调查。Yu Luo： 撰写–审阅与编辑、方法论、调查。Juan Zhou： 撰写–审阅与编辑、方法论、调查、数据整理。Wei Xu： 撰写–审阅与编辑、监督、调查。Hua Meng： 撰写–原稿撰写、方法论、形式分析。Wei Tan： 撰写–审阅与编辑、监督、方法论、调查、概念化。Xiaochang Liu： 撰写–审阅与编辑，
未引用参考文献 Hersbach等，2025；统计交叉学科创新研究所S.U.o.F.a.E.，2025。
伦理批准与参与同意 涉及人类的研究已获得武汉科技大学医学伦理委员会的批准（方案编号：201945）。研究按照当地立法和机构要求实施。参与者已提供书面知情同意书参与本研究。
数据共享 由于元数据中包含可能泄露患者隐私的信息，本研究分析的数据集不对外公开。我们目前不打算将脂质组学数据存入MetaboLights或类似公共数据库；但代码可在合理要求下从通讯作者处获取。
资助 本研究由国家科技重大专项——脑科学与类脑智能技术项目（资助编号：2022ZD0211600）、国家自然科学基金（资助编号：82571633和82371444）以及武汉市重点研发计划项目（资助编号：2025020602030093）资助。
利益冲突声明 ? 作者声明他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢 我们感谢HMACS课题组所有工作人员对研究数据库的贡献。
Hua Meng|Chuanlin Zhang|Feifei Hu|Xinyan Xie|Dan Liu|Yu Luo|Juan Zhou|Jingjing Zhang|Xiaochang Liu|Qidi Tang|Wei Xu|Wei Tan|Yan Zeng
