《自然神经科学》新发现推翻了流行的大脑发育模型

几个世纪以来，科学家们一直认为大脑是一个单一的、统一的器官。但斯坦福大学医学院领导的一项新研究表明，我们所说的大脑是两个不同的器官，它们在数亿年的时间里独立进化。

　　

这一发现推翻了一种流行的大脑发育模型。几十年来，研究人员一直认同这样一种理论，即在发育早期，只有一个祖细胞形成了整个大脑。这个模型表明，大脑的所有部分都有一个共同的发育起源。

新的研究发现表明，人类大脑由两个古老的神经系统巧妙地组合在一起组成——一个更原始的部分调节我们的心脏跳动、呼吸和其他功能，另一个使我们成为独特的人类，能够诗歌、数学和思考我们自己的起源。

这一发现可以帮助解释为什么科学家们几十年来一直在实验室里努力培养某些类型的脑细胞——它为研究影响脑干的毁灭性疾病开辟了新的途径，比如脊髓性肌萎缩症（也被称为SMA）和肌萎缩侧索硬化症（也被称为ALS或Lou Gehrig's病）。

“我们第一次展示了大脑前部和大脑后部由完全不同的祖细胞产生。我们的发现意味着我们现在可以在培养皿中培养大脑后部的神经元，也就是后脑，并研究它们的功能。”斯坦福大学Kyle Loh博士说。

研究结果将于9月18日发表在《自然神经科学》杂志上。Loh是资深作者。研究生Carolyn Dundes和Rayyan Jokhai是这项研究的共同第一作者。

两个大脑

成年人的大脑有三个主要区域：前脑、中脑和后脑。前脑负责高级思维——语言、意识和抽象推理。相反，后脑位于颅骨后部，通常被称为脑干，控制着维持我们生命的基本自动功能：呼吸、睡眠、调节我们的心跳和饥饿冲动。后脑神经元还控制面部、舌头和喉咙的肌肉，这些肌肉影响语言和吞咽。

尽管后脑至关重要，但科学家们几十年来一直在实验室里努力制造人类后脑神经元。这一差距阻碍了对影响脑干的毁灭性疾病的研究，包括脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症。

SMA是1岁以下儿童死亡的主要遗传原因。ALS通常在40到70岁之间被诊断出来，它会影响前脑和后脑。在这两种疾病中，某些后脑神经元逐渐停止功能，患者失去吞咽能力，当食物或液体被吸入肺部时，可引起肺炎；最终，病人会失去呼吸能力。

研究人员的突破来自于对胚胎发育最早阶段的研究，即身体最初形成的原肠胚形成阶段。Jokhai和Dundes发现后脑遵循一条独立的发育路径，与创造前脑和中脑的路径平行运行，而不是分支出来。

研究人员通过检查发育中的小鼠胚胎了解到这一点。他们鉴定出了两种不同的大脑祖细胞。其中一个表达Otx2基因，注定要成为前脑和中脑。另一个则表达一种名为Gbx2的基因，致力于形成后脑。他们发现这两个细胞群从不重叠；它们在发展的最初阶段是相互排斥的。

然后，研究小组检查了这些细胞中的DNA包装或染色质。染色质是细胞决定哪些基因容易接近，哪些基因不易接近的一种方式。他们的发现是惊人的：前神经外胚层（未来的前脑和中脑）和后神经外胚层（未来的后脑）有着根本不同的染色质结构。这些差异基本上将每个祖细胞锁定在各自的命运中，就像在平行轨道上永远不会交叉的旅行者一样。

Jokhai说：“以前制造后脑神经元的尝试可能是试图诱导前脑和中脑祖细胞进入后脑细胞，但我们的研究表明这是不可能的。”

这一发现解释了该领域数十年来的挫折——科学家们一直试图将一种祖细胞转变为另一种根本无法转变的祖细胞。

“在干细胞生物学中，人们总是专注于创造最终的细胞类型，比如神经元，”Jokhai说。但重要的是要从胚胎发育的最早阶段开始。我们对早期时间点的仔细关注使我们找到了大脑发育的基本分裂。

后脑神经元的生长

有了这些知识，研究人员首次在实验室中成功地诱导人类多能干细胞（一种可以在人体中产生任何细胞的细胞）成为功能性后脑运动神经元。这些实验室培养的神经元显示出真正的后脑细胞的所有特征：它们表现出被称为动作电位的电活动波，并产生识别控制面部和吞咽肌肉的后脑部分的蛋白质。

最后，研究人员回顾了5.5亿年的进化时间。他们在鸡身上发现了同样的双源大脑模式；斑马鱼;值得注意的是，橡子虫是一种生活在海底的微小生物，与人类有着遥远的共同祖先。水母大约在6亿到7亿年前与人类分道扬镳，它们在身体的不同末端有两个神经系统。

“我们的研究表明，进化把两个现有的神经系统在空间上推到了一起，”Loh说。“将大脑作为一个器官可能会更有效率，但我们依靠这种原始的方式将大脑分成两个独立的部分。”

“我对我们的发现感到惊讶，因为‘大脑’这个词意味着一个相邻的器官，可能有一个单一的起源。”“但即使在5亿年前，也有这些独立的神经系统，现在它们几乎作为一个整体运作，这很酷。”

这项研究还对研究SMA、ALS和其他影响脑干的疾病的治疗方法有意义。到目前为止，研究这些疾病几乎是不可能的，因为科学家无法从活着的病人身上获得脑干组织。在培养皿中培养这些神经元的能力为理解问题所在提供了新的可能性。这甚至与肥胖治疗有一个意想不到的联系：后脑含有调节饥饿感的回路——这正是西马鲁肽等减肥药的工作原理。

研究人员希望扩展他们的研究，以确定脊髓的发育起源，并确切地了解SMA和ALS如何损害后脑神经元的功能。

“现在我们有了一个模型，可以更好地了解这些毁灭性的疾病，并为它们的再生疗法而努力，”Jokhai说。这是大脑研究中一个非常令人兴奋的新领域。