纤维蛋白原通过内皮屏障损伤和上皮衰老驱动哮喘进展及其作为治疗靶点的潜力

《Cell Communication and Signaling》：The dual role of fibrinogen in vascular permeability and alveolar senescence reveals its potential as a pharmacological target for asthma

　　

摘要

纤维蛋白原（Fg）是血管和炎症疾病中的重要介质，但在哮喘发病机制中的作用尚不清楚。在此，我们的数据支持一种模型，即Fg通过不同的内皮和上皮机制作为哮喘进展的双功能驱动因素，我们进一步验证了其作为治疗靶点的潜力。临床分析显示，哮喘患者血浆Fg水平升高与肺功能呈负相关，且与肺组织中的明显Fg沉积相关。值得注意的是，这些临床发现表明Fg积累是T2-high气道炎症的特征，与整体肺功能损害呈负相关。在小鼠哮喘模型中，Fg通过p-VE-cadherin Y731和caveolin-1介导的内吞作用诱导内皮屏障功能障碍，导致血管通透性增加和肺功能进行性下降。同时，肺泡中Fg积累通过TLR4/NF-κB通路激活促进上皮细胞衰老，表现为SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞和衰老相关分泌表型（SASP）标志物升高。进一步的机制分析显示，这种Fg诱导的衰老主要由DDR-p21轴的下游激活驱动，而非p16/Rb通路。此外，使用甘氨酰-脯氨酰-精氨酰-脯氨酰（GPRP）靶向纤维蛋白(原)通路可显著减弱哮喘进展，显示出对肺炎症和病理变化的保护作用。总之，我们的研究结果强调了Fg作为哮喘发病机制的致病介质，通过血管和上皮机制之间的推断性联系发挥作用，凸显了其作为治疗靶点的潜力。GPRP在对抗Fg介导的病理方面有效，支持其作为哮喘有前景的治疗候选药物的进一步研究。