TIM-3-STAT3-IL-35轴介导内脏利什曼病免疫抑制，STAT3抑制可恢复抗利什曼原虫免疫

《Cell Communication and Signaling》：IL-35 produced by dendritic cells via TIM-3-STAT3 signaling contributes to the development of visceral leishmaniasis

　　

摘要

内脏利什曼病（VL）是一种由杜氏利什曼原虫（LD）引起的致命寄生虫病，其进展主要归因于严重的免疫抑制。然而，导致这种免疫功能障碍的分子和细胞机制仍不明确。在本研究中，我们确定树突状细胞（DCs）是 LD 感染期间白介素 -35（IL-35）的初始来源，并证明 DC 来源的 IL-35 在驱动免疫抑制和促进疾病发病机制中起着关键作用。LD 通过结合抑制性受体 TIM-3 并激活转录因子 STAT3，诱导 DCs 产生 IL-35。DCs 产生的 IL-35 随后抑制了 DC 成熟和 T 细胞增殖，通过诱导 T 细胞表达 IL-35 来传播免疫抑制，并损害了 1 型抗利什曼原虫免疫，从而促进疾病进展。遗传或药理学抑制 STAT3 显著减少了 DCs 产生的 IL-35，恢复了保护性的 1 型 T 细胞反应，并促进了体内的寄生虫清除。值得注意的是，使用 WP1066（一种美国食品药品监督管理局指定的孤儿 STAT3 抑制剂）进行治疗，显著降低了脾脏 DCs 中的 IL-35 表达，并降低了感染小鼠的寄生虫负荷和疾病严重程度。总之，这些发现揭示了一个此前未被认可的 TIM-3-STAT3-IL-35 轴，该轴驱动了 VL 中的免疫抑制和发病机制，并突显了 STAT3 抑制作为恢复宿主免疫和控制感染的有前景的治疗策略。