Plin5通过稳定WFS1蛋白缓解内质网应激促进白色脂肪组织重塑并增强Tirzepatide的代谢效应

《Biology Direct》：Plin5 alleviates endoplasmic reticulum stress to promote white adipose tissue remodeling

　　

摘要

背景

肥胖的特征表现为白色脂肪组织（WAT）重塑受损、脂质代谢失调以及慢性内质网（ER）应激。Perilipin 5（Plin5）是一种脂质体相关蛋白，已证明参与脂质代谢和内质网稳态，但其在WAT重塑中的作用仍不清楚。本研究探讨Plin5是否通过调节ER应激来调控脂肪组织重塑，以及Plin5是否有助于Tirzepatide的代谢效应。

方法

使用腺相关病毒（AAV）在db/db小鼠中实现脂肪特异性Plin5过表达，并评估代谢表型、脂质代谢和ER应激情况。在培养的脂肪细胞中进行功能获得和功能丧失研究。通过共免疫沉淀联合质谱分析（Co-IP/MS）鉴定候选Plin5互作蛋白，并通过共免疫沉淀进行验证。使用4-苯基丁酸（4-PBA）药理学抑制ER应激。进一步在体内和体外研究Tirzepatide对Plin5表达和脂肪细胞代谢的影响。

结果

在db/db小鼠中脂肪特异性过表达Plin5可减少体重、脂肪细胞肥大、脂质积累和脂生成蛋白表达，同时促进脂解作用；在培养的脂肪细胞中也观察到类似效果。Plin5过表达减轻ER应激，而Plin5敲低加重ER应激和脂质积累。机制上，WFS1被鉴定为Plin5的互作蛋白，Plin5通过减少其泛素化来增强WFS1蛋白稳定性。使用4-PBA药理学抑制ER应激在很大程度上重现了Plin5的降脂效果。此外，Tirzepatide恢复了WAT中Plin5的表达，而Plin5敲低则减弱了Tirzepatide对脂肪细胞脂质代谢和ER应激的有益作用。

结论

Plin5通过缓解ER应激和调节脂质稳态来促进白色脂肪组织重塑，其机制可能涉及稳定WFS1蛋白。此外，Plin5有助于Tirzepatide在脂肪组织中的代谢效应。这些发现为Plin5在脂肪组织重塑中的作用提供了机制层面的见解，并提示Plin5-WFS1通路可能成为肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗靶点。

图形摘要

背景

肥胖的特征表现为白色脂肪组织（WAT）重塑受损、脂质代谢失调以及慢性内质网（ER）应激。Perilipin 5（Plin5）是一种脂质体相关蛋白，已证明参与脂质代谢和内质网稳态，但其在WAT重塑中的作用仍不清楚。本研究探讨Plin5是否通过调节ER应激来调控脂肪组织重塑，以及Plin5是否有助于Tirzepatide的代谢效应。

方法

使用腺相关病毒（AAV）在db/db小鼠中实现脂肪特异性Plin5过表达，并评估代谢表型、脂质代谢和ER应激情况。在培养的脂肪细胞中进行功能获得和功能丧失研究。通过共免疫沉淀联合质谱分析（Co-IP/MS）鉴定候选Plin5互作蛋白，并通过共免疫沉淀进行验证。使用4-苯基丁酸（4-PBA）药理学抑制ER应激。进一步在体内和体外研究Tirzepatide对Plin5表达和脂肪细胞代谢的影响。

结果

在db/db小鼠中脂肪特异性过表达Plin5可减少体重、脂肪细胞肥大、脂质积累和脂生成蛋白表达，同时促进脂解作用；在培养的脂肪细胞中也观察到类似效果。Plin5过表达减轻ER应激，而Plin5敲低加重ER应激和脂质积累。机制上，WFS1被鉴定为Plin5的互作蛋白，Plin5通过减少其泛素化来增强WFS1蛋白稳定性。使用4-PBA药理学抑制ER应激在很大程度上重现了Plin5的降脂效果。此外，Tirzepatide恢复了WAT中Plin5的表达，而Plin5敲低则减弱了Tirzepatide对脂肪细胞脂质代谢和ER应激的有益作用。

结论

Plin5通过缓解ER应激和调节脂质稳态来促进白色脂肪组织重塑，其机制可能涉及稳定WFS1蛋白。此外，Plin5有助于Tirzepatide在脂肪组织中的代谢效应。这些发现为Plin5在脂肪组织重塑中的作用提供了机制层面的见解，并提示Plin5-WFS1通路可能成为肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗靶点。

图形摘要