《Mammalian Genome》：The role of impaired mitochondrial function in neurological manifestations of mitochondrial diseases
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线粒体是负责细胞能量产生以及关键代谢和信号通路调节的重要细胞器。其功能依赖于线粒体基因组和核基因组的协调表达，线粒体功能障碍导致多种线粒体疾病。由于神经元的高能量需求和复杂形态，神经系统对线粒体功能障碍尤为脆弱。神经元高度依赖线粒体ATP产生以支持突触传递、轴
线粒体是负责细胞能量产生以及关键代谢和信号通路调节的重要细胞器。其功能依赖于线粒体基因组和核基因组的协调表达，线粒体功能障碍导致多种线粒体疾病。由于神经元的高能量需求和复杂形态，神经系统对线粒体功能障碍尤为脆弱。神经元高度依赖线粒体ATP产生以支持突触传递、轴突运输和钙稳态等过程，这些过程受线粒体动力学、细胞内运输和质量控制机制严格调控。在线粒体疾病中，这些过程的受损导致一系列神经表现，包括癫痫、卒中样发作、Leigh综合征、共济失调和周围神经病变。尽管线粒体普遍存在，不同神经元群体之间的脆弱性差异反映了神经元形态和代谢需求的差异。本综述总结了线粒体疾病中神经元易感性的关键机制，并强调线粒体生物能量学、动力学和运输缺陷如何促成特征性神经表型。理解这些机制可能有助于阐明组织特异性脆弱性，并确定治疗线粒体疾病及其他与线粒体机制相关的神经退行性疾病的潜在治疗靶点。
线粒体融合和分裂在神经元中的作用：线粒体功能通过融合和分裂事件的动态平衡来调控。融合由外线粒体膜上的线粒体融合蛋白1/2（MFN1/2）和内线粒体膜上的OPA1介导，分裂由Drp1 GTP酶介导。在神经元中，分裂概率与线粒体长度相关，运动中的线粒体更易发生融合。胞体和树突中的线粒体通常形成细长且相互连接的网络，而轴突中的线粒体较短且呈圆形，便于长距离运输。约50%的轴突线粒体定位于突触前末梢，突触线粒体表现为独特的形态、酶学和钙缓冲特性，但更易受到氧化应激和年龄相关线粒体DNA（mtDNA）缺失的影响。
神经元中的线粒体运输：长距离线粒体运输依赖ATP驱动的马达蛋白沿微管运动。轴突中，驱动蛋白（kinesin）介导顺行运输，动力蛋白（dynein）介导逆行运输，其中顺行运输主要由kinesin-1家族执行。线粒体通过衔接蛋白附着于马达蛋白，典型的KHC-Milton-Miro复合物中，Miro是外膜上的小GTP酶，其EF-hand结构域可响应钙信号调节运输。神经元内同时存在运动型和静止型线粒体，静止型线粒体由syntaphilin等锚定蛋白固定于微管或肌动蛋白细胞骨架。葡萄糖水平可通过O-GlcNAc修饰Milton影响线粒体运动，钙信号也可导致线粒体停滞。远端轴突存在局部线粒体生物发生和线粒体自噬等质量控制机制。
线粒体在神经发育中的作用：神经祖细胞（NPCs）主要依靠糖酵解维持增殖，在向神经元分化时发生由糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢转变，伴随己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解酶下调、mtDNA含量增加及线粒体形态重塑。干扰该过程会损害正常皮质发育。不同神经元亚型具有线粒体功能特化，如颗粒细胞线粒体高表达钙通道Mcu，抑制性突触富含OXPHOS蛋白，兴奋性突触则偏向糖酵解，这些差异可能决定特定神经元的疾病易感性。
神经元对线粒体功能障碍的可变性脆弱性及其在神经表现中的作用：神经系统因高代谢需求、细胞不分裂和复杂结构而对线粒体功能障碍高度敏感。神经症状在线粒体病患者中常见，但脑组织通常无错误折叠蛋白堆积，提示其神经退行性变机制不同于经典蛋白聚集病。主要表现包括癫痫、卒中样发作、共济失调、周围神经病变、视神经萎缩和认知功能下降。线粒体功能障碍也参与帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病等非原发性线粒体疾病的发病机制。
线粒体癫痫和卒中样发作：线粒体癫痫由OXPHOS缺陷引起，可由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）致病变异导致。经典综合征包括MERRF（m.8344A>G）、MELAS（m.3243A>G）和母系遗传Leigh综合征。核基因中，POLG致病变异是常见原因，引起Alpers-Huttenlocher综合征等严重表型。机制上，ATP产生受损影响突触传递、钙缓冲和神经递质循环。神经病理研究发现PV+ GABA能中间神经元选择性丢失，尤其多见于枕叶皮层，提示抑制性网络功能障碍导致网络过度兴奋。现有动物模型如Twinkle“Deletor”和Polg突变小鼠未能完全重现癫痫表型，人iPSC衍生神经元和脑类器官正用于建模研究。
Leigh综合征和Leigh样表现：Leigh综合征（LS）是以基底节和脑干对称性病变为特征的亚急性坏死性脑病，MRI显示T2高信号和乳酸峰。Leigh综合征谱系（LSS）包括无典型MRI表现但伴多系统症状的病例。LS/LSS可由线粒体基因组16个基因或100多个核基因的致病变异引起。复杂I缺陷约占三分之一，导致NADH氧化受损和乳酸酸中毒；复杂II缺陷（如SDHA）促进活性氧产生；复杂III缺陷（如BCS1L、MT-CYTB）限制质子梯度；复杂IV缺陷（如SURF1、COX10）引起氧利用受损和脑干病变；复杂V缺陷（如MT-ATP6）直接损害ATP合成。辅酶Q和丙酮酸脱氢酶复合物相关基因缺陷也可致病。
线粒体性共济失调：共济失调可表现为中枢性小脑性、周围性感觉性或混合性，常见于mtDNA突变如m.3243A>G（MELAS）、m.8344A>G（MERRF）及大片段缺失（如卡恩斯-塞尔综合征KSS、慢性进行性眼外肌麻痹CPEO、Pearson综合征）。核基因致病性变异累及POLG、POLG2、TWNK等mtDNA维持基因或辅酶Q10合成基因。浦肯野细胞是主要受累细胞，其高频率放电和高钙缓冲需求使其对线粒体功能障碍高度敏感，线粒体在钙信号调控和活性氧（ROS）管理中起关键作用。
线粒体性周围神经病变：约三分之一线粒体病患者出现周围神经病变，常见机制是线粒体动力学和轴突运输缺陷。线粒体融合蛋白MFN2突变导致CMT2A，分裂蛋白GDAP1突变导致
