三角验证二甲基白藜芦醇在高半胱氨酸血症诱导认知障碍中的神经保护机制：来自计算机模拟、蛋白质组学和实验验证的见解

《NeuroMolecular Medicine》：Triangulating the Neuroprotective Mechanisms of Pterostilbene in Hyperhomocysteinemia Induced Cognitive Impairment: Insights from In Silico, Proteomics, and Experimental Validation

　　

摘要

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是认知障碍（CI）的重要危险因素，但目前有效的治疗手段仍然有限。白杨素（PTE）是一种天然 stilbene 衍生物，具有抗氧化、抗炎和神经保护作用；然而，其在HHcy诱导的认知障碍中的作用机制尚不清楚。本研究利用整合网络药理学、蛋白质组学及实验验证的方法，探讨了PTE介导神经保护的分子基础。研究识别出的关键信号通路包括cAMP/PKA/CREB通路及TLR4介导的炎症信号通路。通过口服L-甲硫氨酸在大鼠中诱导HHcy，随后评估认知功能、神经元完整性、线粒体功能、炎症反应及突触可塑性。PTE治疗显著改善了空间学习能力、记忆保持和识别记忆，同时保留了海马细胞结构。在机制方面，PTE通过上调PGC-1α和TFAM的表达恢复线粒体生物合成和功能，正常化呼吸链复合物活性，并保存线粒体超微结构。此外，PTE通过增加PSD95、GAP43和突触素（synaptophysin）的表达增强突触可塑性，激活cAMP/PKA/CREB信号通路，并通过抑制TLR4信号抑制神经炎症。综上，这些发现表明PTE通过改善线粒体功能、促进突触完整性以及调节神经保护和炎症通路来改善HHcy诱导的认知缺陷，凸显了其作为HHcy相关认知障碍潜在治疗候选药物的前景。

图形摘要