土耳其队列中帕金森病的临床与遗传学发现：一项回顾性外显子组测序研究

《Neurogenetics》：Clinical and genetic findings in Parkinson’s disease in a Turkish cohort: a retrospective exome sequencing study

　　

摘要

帕金森病（PD）是一种进展性神经退行性疾病，主要影响中脑的多巴胺能神经元。随着全球发病率的上升，特别是在60岁以上的个体中，PD表现为运动和非运动症状。虽然单基因形式占有一部分病例，但基因异质性和可变表达使诊断和管理变得复杂。本研究旨在通过临床外显子组测序（CES）评估土耳其PD队列的遗传特征，评估基因型-表型相关性，并鉴定结构重排。对137例根据运动障碍学会（MDS）临床诊断标准诊断为帕金森病的患者进行了回顾性分析。进行了靶向二代测序（NGS）分析，并按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南和当前基因-疾病有效性共识严格分类所识别的遗传变异。利用NGS读深度算法评估拷贝数变异（CNVs）。根据ACMG标准和当前基因-疾病有效性共识进行严格评估后，在10名患者（7.30%）中鉴定出解释PD表型的明确致病性变异。这一明确的诊断率完全由已建立的PD位点驱动：GBA1（9名患者）和PRKN纯合缺失（1名患者）。除这一明确组外，OMIM相关PD基因（包括LRRK2、FBXO7、PARK7和EIF4G1）中的几个显著变异被表征为意义未明变异（VUS）或易感性发现，表现出与进行性运动症状和复杂表型的强烈临床相关性。PINK1的单等位基因变异以及GIGYF2和UCHL1中的发现被严格排除在因果诊断率之外。还鉴定到一个涉及LRRK2外显子6–20的新型杂合重复；然而，由于其可能导致功能丧失，在显性功能获得模型下，其致病性仍不确定。临床外显子组测序有效地描绘了土耳其人群中PD的复杂遗传图谱。虽然在严格的因果关系标准下明确诊断率为7.30%，但在OMIM相关基因中对显著VUS的表征以及一个常规多重连接依赖探针扩增（MLPA）无法检测到的新型LRRK2结构变异，凸显了PD遗传学的不断演进的复杂性，以及将基于读深度的全面CNV分析整合到标准流程中的迫切需求。