《Comprehensive Physiology》：Axial Connectivity of the Lung Microbiome: A Review of Interorgan Crosstalk
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经典的以器官为中心的人体生理学模型正迅速让位于一种统一的研究框架，即将人体视为双向器官间通讯的整合网络。人类微生物组（human microbiome）是这一转变的基本媒介，调节着跨器官的免疫稳态（immune homeostasis）、屏障完整性（barri
经典的以器官为中心的人体生理学模型正迅速让位于一种统一的研究框架，即将人体视为双向器官间通讯的整合网络。人类微生物组（human microbiome）是这一转变的基本媒介，调节着跨器官的免疫稳态（immune homeostasis）、屏障完整性（barrier integrity）及代谢信号传导（metabolic signaling）。尽管肺部维持着动态平衡中特有的低生物量微生物组（low-biomass microbiome），任何扰动均会引发局部和全身免疫反应，从而促进疾病发生。除已被充分描述的肠-肺轴（gut-lung axis）外，肺与其他远端器官系统之间的串扰虽较少被认识，但日益被视为呼吸系统疾病（包括肺外并发症）中一个未被充分重视的关键贡献因素。本综述综合了当前关于肺微生物组跨越肠道、大脑、皮肤、心脏、肾脏和肝脏的轴向连通性（axial connectivity）的既有证据，并发现此类串扰主要（但并非完全）由肠道介导。若干轴向已描述了直接的肺-器官相互作用，然而这些研究仍处于初步阶段。在这些肺-轴向系统中，共同的病理生理机制逐渐显现，包括菌群失调（dysbiosis）诱导的微生物代谢产物耗竭、免疫调节异常及屏障扰动，这些机制将肺部疾病与神经炎症（neuroinflammation）、胃肠道缺陷以及心脏、肾脏、肝脏和皮肤病学异常联系起来。研究人员评估了跨器官系统的治疗性调节如何为改善风险分层和开发新疗法提供有前景的途径。认识到微生物组介导的肺-器官串扰代表了呼吸医学中一个新兴的概念框架，将微生物群落重新定位为肺外疾病的关键调节因子。
1 引言（Introduction）
传统的人体生理学模型正从以单一器官为中心的研究思路，向多器官与组织相互作用的整体统一视角转变。近年研究显示，器官并非独立实体，而是通过持续的双向通讯（即所谓"轴"）相互连接。人类微生物组作为人体内微生物及其遗传物质的集合，是这一范式转变的核心驱动力，在维持免疫调节、营养吸收等稳态功能中发挥关键作用。微生物组紊乱可驱动疾病发生：肺部微生物菌群失调通过损害上皮屏障完整性、扰乱局部免疫应答及炎症信号通路参与肺病发病，而远端器官（如肠道）的功能障碍亦可通过微生物代谢及免疫信号的传播促进肺病进展。因此，微生物组已成为治疗干预的潜在靶点，粪菌移植及基于下一代测序的微生物内表型分型等方法在改善风险分层和疾病预后方面取得显著进展。肺具有大面积持续暴露于外环境的表面，是器官间网络互作的中枢。既往认为肺无菌的观点已被推翻，目前公认肺容纳独特的低生物量微生物组，其动态平衡由微生物通过吸入和微误吸的迁入与通过咳嗽、黏液纤毛清除等机制的清除共同决定。肺微生物组的破坏通过协调局部和全身免疫反应，在多种呼吸系统疾病中发挥关键作用。肠-肺轴已被证实可实现肠道微生物与呼吸系统的双向通讯；然而，其他"肺-器官"轴的研究价值正日益凸显。PubMed文献计量趋势显示，单一器官微生物组研究持续增长，而以肺-器官轴为主题的研究虽数量较少且出现较晚，但增长迅速，提示该领域亟需证据整合。本综述旨在整合肺与其他器官系统之间微生物轴的研究进展，重点关注肺病背景下微生物组介导的相互作用机制，探讨以肠道为中介的间接通路及有限的直接肺-器官信号传导。
2 呼吸系统疾病中肺轴向串扰的新兴认识（The Emerging Recognition of Pulmonary-Axial Crosstalk in Respiratory Disease）
跨器官通讯通过免疫细胞、细胞因子、神经输入及屏障功能扰动等信号交换实现，可分为非微生物机制和微生物介导机制两大类。
2.1 非微生物机制（Non-Microbial Mechanisms）
炎症介质（如IL-6、IL-1β、TNF-?、CRP、HMGB1）是肺与其他器官免疫应答的关键介导者。多数此类串扰由肠道介导，例如慢阻肺（COPD）中全身促炎介质促进肺、肠、皮肤间的跨器官炎症。直接的肺-器官炎症串扰亦有报道：COPD模型中发现全身IL-6与肺TGF-β可启动肠道Th-17极化炎症应答；脑损伤（如卒中或创伤性脑损伤）可加剧全身炎症并继发肺损伤。屏障功能障碍方面，上皮或内皮屏障损伤促进介质和病原体全身播散；如ARDS中脂多糖（LPS）诱导的内皮紧密连接蛋白下调破坏血脑屏障（BBB），而肺泡-毛细血管屏障通透性增高可致肺血管收缩及右心室缺血。神经通路中，肺-脑信号经迷走神经传入纤维传导，肺肠迷走传入信号在孤束核汇聚，为肺-肠直接神经通讯提供解剖基础；肾传入迷走神经则可通过神经免疫抗炎反射参与肺-肾通讯。肺本身作为活跃的内分泌器官，其神经内分泌细胞释放血清素和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，并通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与中枢神经系统相互影响；肺内血管紧张素转换酶（ACE）及ACE2/血管紧张素-(1-7)/Mas受体轴则通过循环系统连接肺与肾、心的内分泌调控。
2.2 微生物介导机制（Microbial-Mediated Mechanisms）
微生物及其产物（如LPS）可经受损屏障易位影响脑等远端器官及其常驻免疫细胞（如小胶质细胞），促进神经炎症。肠道细菌产生的短链脂肪酸（SCFAs）经循环系统调节免疫细胞功能和骨髓造血，塑造肺部免疫应答。微生物组分激活CARD9-Th17信号通路及病原体相关分子模式（PAMPs）介导的模式识别受体（PRRs）识别，是驱动器官间通讯的重要机制。菌群失调导致屏障功能受损和肠道通透性增加，促进微生物和代谢产物易位，形成"微生物交通"（microbial traffic），即微生物经血液或淋巴系统直接易位、循环微生物代谢产物及远端屏障微生物组成的关联变化，协同促进炎症、扰乱屏障完整性并调节神经免疫信号。
3 肺-器官串扰：肺部疾病中被低估的贡献因素？（Pulmonary-Organ Crosstalk: An Under-Recognized Contributor to Lung Disease?）
3.1 已确立的轴：肠-肺轴与肺-脑轴（Established Axes: The Gut-Lung and Lung-Brain Relationship）
肠-肺轴（Gut-Lung Axis）指胃肠道微生物与呼吸系统之间的双向通讯。肠道菌群失调与哮喘、COPD、肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化及COVID-19、肺炎、结核等呼吸道感染的发生发展密切相关。SCFAs作为关键免疫调节代谢物，促进T细胞分化、调节细胞因子产生并增强黏膜屏障完整性；肠道菌群失调导致SCFAs减少，从而加剧炎症。在COPD中，肠道微生物多样性和SCFAs水平降低与肺炎症加重、气流受限加速相关；在肺动脉高压中，产SCFAs菌群减少被认为与肺血管重塑有关。肠道通透性增加可促使内毒素和细菌易位至肺，加重血管炎症。微生物本身亦可直接介导肠-肺通讯：如Akkermansia的菌毛样蛋白有益于肠道屏障和免疫稳态；LPS和完整细菌从肠腔易位进入体循环可诱发低度全身炎症并直接影响肺。免疫系统构成肠-肺间的通讯渠道：肠道淋巴组织中激活的T细胞、树突状细胞和巨噬细胞经血液和淋巴迁移至肺，影响局部免疫环境；菌群失调改变Treg和Th17细胞分化，在ARDS和COPD中介导炎症。这种双向联系形成反馈环路：肺纤维化可驱动肠道菌群改变（如Lachnospiraceae增加及色氨酸代谢异常），而将纤维化相关菌群移植至假无菌小鼠肠道可加重肺病理；支气管扩张症中肺铜绿假单胞菌与肠道拟杆菌属的失调网络与较差临床结局相关；肺炎或ARDS动物模型中，肺部感染可触发肠道微生物和代谢改变，而肠道菌群失调亦加重肺部感染结局。
肺-脑轴（Lung-Brain Axis）方面，研究表明气道微生物群可影响脑部炎症和功能。肺微生物组调节可通过脑源性神经营养因子-原肌球蛋白受体激酶B通路激活肺迷走神经，刺激中缝背核血清素能神经元，从而缓解偏头痛小鼠模型的疼痛。在重症肺炎小鼠模型中，气管内滴注LPS显著升高肺细胞因子水平，破坏肺-血屏障和血脑屏障，肺内源性细菌出现于脑中并干扰脑稳态；铜绿假单胞菌肺部感染亦可导致肺泡-毛细血管屏障损伤和细胞因子诱导的血脑屏障渗漏及神经炎症。肺-脑连接在很大程度上由肠道间接介导：ARDS患者粪菌移植至抗生素处理小鼠后可致全身LPS升高、血脑屏障破坏、小胶质细胞激活和认知障碍；COVID-19相关肠道菌群失调被认为是通过干扰多巴胺代谢通路导致长期新冠神经系统症状的潜在机制；脑损伤后卒中相关性肺炎风险与产SCFAs肠道菌群减少及病原菌富集相关；严重创伤性脑损伤中，伤害感受器介导的肠道微生物易位至肺驱动肺部感染，而TRPV1信号恢复可降低肺细菌载量。
3.2 新兴轴：肺-肠-皮肤、肺-肠-肾脏、肺-肠-肝脏与肺-肠-心脏轴（Emerging Axes: The Lung-Gut-Skin, Lung-Gut-Kidney, Lung-Gut-Liver, and Lung-Gut-Heart Axes）
肺-肠-皮肤轴（Lung-Gut-Skin Axis）：孟德尔随机化研究报道特定皮肤和肠道菌群与COPD风险相关，如Micrococcus和Kocuria具有保护作用，而Corynbacterium和Acinetobacter为危险因素。皮肤微生物群可调节局部以外的免疫编程，皮肤病原体刺激可诱发气道全身炎症应答，包括肺部Th17反应。重症监护病房严重肺炎患者皮肤菌群多样性降低，条件致病菌（如金黄色葡萄球菌和不动杆菌属）富集，且其中许多病原体在呼吸道中被检出，提示皮肤与肺之间存在直接微生物交换的可能性。
肺-肠-肝脏轴（Lung-Gut-Liver Axis）：COVID-19多组学分析显示肠道微生物及代谢物改变与肝功能障碍这一关键肺外并发症相关。高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，肠道、肝脏和肺部的微生物种群发生平行改变，三部位均出现厚壁菌门（Firmicutes）扩张，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus）、链球菌（Streptococcus）和Finegoldia在各器官中一致富集，支持肠-肝-肺微生物轴的存在。环境臭氧暴露可直接连接肺和肝脏：吸入臭氧损害肺屏障后，低剂量肺炎克雷伯菌可定植肺部、进入血液并迁移至肝诱导肝损伤，为肺屏障破坏向肝脏病理转化的直接实验证据。
肺-肠-肾脏轴（Lung-Gut-Kidney Axis）：COPD合并肾功能障碍患者呈现拟杆菌门（Bacteroidetes）（Tannerella、Capnocytophaga）、梭杆菌门（Fusobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）富集的独特菌群特征，与全身炎症标志物及肾损伤指标相关。肾移植受者感染新型冠状病毒后肠道菌群中厚壁菌门和放线菌门增加，与血清肌酐升高和移植物功能下降相关联，直接连接了肠道微生物与呼吸系统感染期间的肾脏结局。严重COVID-19患者的肾足细胞中通过透射电镜观察到带特征突刺的病毒颗粒，提示病毒作为病毒组（virome）组分发生从肺到肾的直接微生物转运，为直接肺-肾微生物通路提供了初步证据。
肺-肠-心脏轴（Lung-Gut-Heart Axis）：COVID-19后持续的肠道菌群改变与全身免疫应答、内皮完整性和心血管标志物相关，支持肺-肠-心脏轴的存在。共享机制包括肠道通透性增加使细菌内毒素进入血流并维持全身炎症、三甲胺-N-氧化物（TMAO）水平升高介导内皮功能障碍和血栓事件，以及ACE2在肠、肺、心脏的广泛表达将病毒入侵与肾素-血管紧张素-醛固酮系统破坏和微生物组介导的炎症联系起来。
4 肺外疾病：肺-器官轴破坏的汇聚性结局（Extrapulmonary Disease as a Converging Outcome of Pulmonary-Organ Axis Disruption）
慢性呼吸系统疾病伴随显著的超额肺外合并症负担。COPD患者中重度气流受限者心血管疾病风险超过轻度或无梗阻者的两倍；COSYCONET队列中7.1%的COPD患者合并慢性肾脏病，其死亡风险独立增加两倍以上；代谢功能障碍相关脂肪性肝病在COPD中日益被认识，部分队列中75%的患者存在符合此诊断的肝脏异常。认知功能下降亦为重要肺外结局，慢性肺病后反复或持续的全身炎症和微生物易位可通过血脑屏障破坏导致认知损害，这一通路在长期新冠中已获直接证实。
5 结论与未来展望（Conclusions and Future Perspectives）
微生物组介导的肺-器官轴（肠-肺、肺-脑、肺-皮肤、肺-肝、肺-肾、肺-心）具有转变多种呼吸系统疾病理解和管理的潜力。多组学分析、机器学习和精准医学方法的进步持续深化对这些轴向的认识。益生菌、益生元及粪菌移植（FMT）等肠道治疗干预已显示出恢复微生物平衡、减轻炎症并改善哮喘、COPD和肺炎等肺病结局的能力。工程化活体生物治疗产品利用合成生物学技术改造共生菌或益生菌，使其检测局部疾病信号并在原位产生和递送治疗载荷；后生元（postbiotics）作为灭活微生物或其代谢产物的惰性替代物，保留了活菌的大部分免疫调节效应；噬菌体疗法在抗菌药物耐药日益严峻的背景下重新获得临床关注，吸入和雾化制剂正逐步用于多重耐药下呼吸道感染的临床试验。除肺与脑之间经迷走神经和微生物易位的直接信号传导、肺与皮肤之间的直接微生物交换以及肺屏障破坏后的肺-肝细菌易位外，肠道微生物组通常作为核心中介，通过循环微生物代谢物、免疫介质和免疫细胞影响肺部炎症，同时经全身循环影响心血管、肾脏、肝脏和皮肤健康。利用可及的远端器官微生物组活动标志物（如循环代谢物、全身炎症特征和多组学数据）进行患者内表型分型，为难以获取气道样本的临床情境提供了新途径。未来工作应重点阐明肺与器官系统间经肠道介导的间接连接，并整合多组学技术开发生物标志物，以恢复呼吸和全身健康为目标。解析微生物介导的肺-器官串扰代表了呼吸医学的范式转变，将微生物群落及其代谢动态重新定位为关键调节因子，为超越肺本身的整体性治疗策略和肺外并发症管理开辟了令人振奋的新方向。
