《Journal of Future Foods》：Artificial intelligence-driven paradigm shifts in functional food ingredient research
编辑推荐：
- 对天然、促进健康的食品配料的需求正在快速增长。
- 功能性配料研究受限于低通量的传统范式。
- 计算方法提高了效率，但在规模和预测能力方面仍然受限。
- 研究正从经验驱动转向人工智能驱动范式。
- 人工智能能够实现高通量筛选和智能配料设计。
- 对天然、促进健康的食品配料的需求正在快速增长。
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- 计算方法提高了效率，但在规模和预测能力方面仍然受限。
- 研究正从经验驱动转向人工智能驱动范式。
- 人工智能能够实现高通量筛选和智能配料设计。
2. Definition, characteristics, and comparative analysis of research paradigms in FFI
本部分基于库恩（Kuhn）的科学范式概念，将功能性食品配料（Functional Food Ingredients，FFI）研究划分为传统实验、计算辅助和人工智能（Artificial Intelligence，AI）驱动三种相互关联的范式。三种范式在主要科学原理、所需数据量、可分析数据类型、特征提取方法、决策驱动因素以及验证方式等方面存在系统性差异。传统实验范式依赖经验主义与化学直觉，计算辅助范式基于物理化学与热力学，AI驱动范式则以统计学、数据和算法为核心。FFI研究涵盖植物、动物、微生物及海洋来源，代表性类别包括黄酮类、酚酸类、多糖/膳食纤维、有机酸、脂肪酸及生物活性蛋白/肽等。
3. Traditional experimental paradigm in FFI: experience driven and trial-and-error processes
该范式以研究者的经验知识和试错法为主导，通过提取、分离、活性评价和结构表征完成FFI发现。其优点是结果可靠、机制清晰，但存在速度慢、成本高、通量低等局限，且分离过程可能破坏组分间的天然协同效应。
3.1. Overview of traditional extraction approach
传统提取以溶剂提取为主，遵循“相似相溶”原理，水溶剂常用于肽、蛋白和多糖，有机溶剂常用于多酚和脂质。溶剂选择多依赖经验性顺序测试，导致高能耗、低选择性和有限提取效率。为应对环境与成本问题，离子液体、天然低共熔溶剂（Natural Deep Eutectic Solvents，NADES）等绿色体系逐步引入。提取后通常经大孔树脂吸附色谱分离，再进行纯化、结构表征和活性评价。该流程仍属经验驱动和试错性质，例如在苦杏仁苷提取中，研究人员设计20种NADES并逐一测试，耗时至少一周，成功率仅为20%。
3.2. Overview of bioactivity identification
传统活性鉴定采用分离纯化-活性追踪-结构表征的迭代流程。粗提物经超滤和色谱分级后，通过体外生物测定追踪活性组分，再以质谱（MS）、核磁共振（NMR）等技术鉴定结构。常用体外模型包括：抗氧化（DPPH、FRAP）、抗炎（RAW264.7巨噬细胞）、抗癌（MTT法）、代谢相关酶抑制（血管紧张素转换酶、α-葡萄糖苷酶、胰脂肪酶）、抗菌（最低抑菌浓度）和免疫调节。体外活性需结合机制理解、稳定性、安全性及体内验证综合判断。
4. Computationally-assisted paradigm in FFI: lower early-stage experimental costs and mechanistic insights
计算辅助范式通过降低早期实验负担和增强机制解释，应用于溶剂筛选、候选化合物虚拟筛选和机制阐明。主要工具包括COSMO-RS、密度泛函理论（DFT）、分子对接和分子动力学（MD）模拟。该范式节省时间和成本，提供原子级相互作用细节，但预测能力受输入数据质量和模型假设限制，难以完全模拟复杂生物系统。
4.1. Selection of green extraction solvents based on COSMO-RS approach for FFI
COSMO-RS方法基于量子化学计算生成σ-剖面，通过比较溶剂与溶质表面电荷分布，预测活度系数等热力学性质，从而虚拟筛选NADES组合。案例包括从油茶饼和多叶辣木中筛选多糖提取溶剂，以及从辣木叶中筛选多酚提取溶剂，均较传统乙醇提取显著提高得率。该流程形成“理论筛选-实验验证-模型优化”的闭环。
4.2. Virtual screening of novel FFI
分子对接和MD模拟用于快速虚拟筛选候选FFI。对接预测配体与靶蛋白的结合姿态和相对亲和力，MD模拟评估复合物的稳定性及构象变化。例如，从奇亚籽和羊肚菌来源中筛选可激活乙醇脱氢酶/乙醛脱氢酶或抑制血管紧张素转换酶的肽，从燕麦肽库中筛选二肽基肽酶-4抑制肽，以及从膳食多酚中筛选SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂。此类方法提高筛选效率，但仍属假设生成工具。
4.3. Mechanism elucidation of FFI
4.3.1. Usage of quantum mechanics
量子力学（QM）特别是DFT，通过计算键解离焓（BDE）、电离势（IP）和前线分子轨道等参数，解释多酚的抗氧化机制（氢原子转移、单电子转移、金属螯合）。DFT也可用于分析多酚类抗SARS-CoV-2候选物的最高占据分子轨道/最低未占分子轨道（HOMO-LUMO）能隙，以及花青素捕获乙二醛和甲基乙二醛的抗糖化机制。
4.3.2. Usage of molecular mechanics
分子力学（MM）以对接和MD模拟补充机制研究。MD模拟揭示肽FYL与醇脱氢酶和醛脱氢酶结合后诱导酶蛋白构象变化；多酚可穿透膜双层并破坏脂筏有序结构，从而抑制前脂肪细胞分化；仿生膳食纤维模型中，多糖通过非共价相互作用保护没食子酸并增强其抗氧化活性。MD模拟还可量化分子间相互作用，用于筛选代表化合物并提供动态机制证据。
4.4. Limitations of current computational paradigms and the complementary role of AI
计算范式存在明显局限：QM对大型体系计算成本高，MM依赖经验力场和已知三维靶点，且难以模拟复杂生理环境和宏观性质。AI可作为补充，例如机器学习势能（MLP）扩展QM级精度至更大体系，深度学习改进对接评分和ADMET预测，AI多组学分析支持靶点识别。最有前景的方向是构建混合框架，使COSMO-RS、DFT、对接和MD提供可解释的分子基础，而AI增强筛选规模、模型适应性和决策效率。
5. AI-driven paradigm in FFI: high-throughput screening and intelligent design
AI驱动范式以机器学习（ML）、深度学习（DL）、强化学习（RL）、主动学习（AL）和生成模型为核心，构建数据-模型-实验-反馈-优化的闭环。其流程首先根据数据特征和研究问题确定假设类型（参数、半参数或非参数），再选择相应数据库和算法，最终通过线性或非线性关系获得最优参数。
5.1. Supporting databases for AI-driven solvent and ingredient screening
高质量数据库是AI驱动研究的基础。通用化学库如PubChem、ChEMBL、ZINC提供大规模
