颗粒物暴露与阿尔茨海默病：暴露途径与病理机制综述

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Particulate Matter Exposure and Alzheimer’s Disease-Exposure routes and Pathogenic Mechanisms: A Review

　　

颗粒物（PM）可促进阿尔茨海默病（AD）的发生发展。PM可通过嗅觉、肺部及胃肠道途径到达中枢神经系统（CNS）。β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等机制参与颗粒物诱导的AD样病理过程。

**1. 引言（Introduction）**
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知功能恶化、神经精神症状及日常生活能力受损为特征，其病理标志包括细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）斑块、细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）、炎症、突触丢失及脑萎缩。AD被视作由多种神经病理机制参与的多因素疾病，除遗传因素外，教育、社交、生活方式、慢性疾病及环境暴露等非遗传因素也发挥重要作用。越来越多的证据表明，空气污染中的颗粒物（particulate matter, PM）已成为AD的重要风险决定因素。已有研究发现PM_2.5暴露与AD发病率之间存在显著剂量-反应关系，减少PM_2.5可降低痴呆病例数量和经济负担。散发性AD约占全部病例的99%，易受柴油排放、氧化铁、磁铁矿颗粒等空气污染物影响。然而，PM的成分、来源和粒径复杂，目前研究多集中于PM_2.5，且机制研究多针对单一通路，近期又出现表观遗传学证据，因此仍需全面系统的认识。

**2. 方法（Methodology）**
该综述系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库中2000至2026年的相关文献。检索策略采用布尔运算符组合，包括核心相关性筛查、扩展疾病表型与PM亚型及暴露情境、以及针对性机制研究检索。纳入标准为经同行评议的原创研究，排除会议摘要、短通讯、重复发表及非英文文献。

**3. PM的来源、分类及不良影响（The source, classification and adverse effects of PM）**
PM的健康效应因来源和理化性质而异。主要来源包括生物质燃料、工业排放、交通活动、森林火灾、海洋过程及扬尘。按空气动力学直径（D），PM可分为总悬浮颗粒物（total suspended particles, TSP，D≤100μm）、粗颗粒物（PM₁₀，D≤10μm）、细颗粒物（PM_2.5，D≤2.5μm）和超细颗粒物（ultrafine particles, UFPs，D≤0.1μm）。粒径越小健康风险越大。PM_2.5和UFPs可深入肺泡、进入体循环，甚至跨越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）进入脑，参与包括AD在内的多种神经退行性疾病的发生。

**4. PM与AD的相关性（The correlation between PM and AD）**
**4.1 流行病学（Epidemiology）**
多项流行病学研究证实环境PM是AD的一致危险因素。1978年最早研究报道长期暴露于汽油颗粒可导致AD患者大脑皮质弥漫性神经元变性。对399名老年女性的认知调查发现，长期暴露于汽车尾气显著降低认知功能，且PM_2.5暴露与轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）存在剂量-反应关系。一项纳入19,409名70–81岁女性的研究显示，PM_2.5浓度每升高10μg/m3，总体认知评分下降1.8%。另有研究发现PM_2.5年浓度每升高2μg/m3，60岁个体脑体积下降0.32%；每升高3.49μg/m3，脑白质体积减少6.23cm3，痴呆风险增加超90%。中国长寿纵向调查队列（31,573人，10年随访）发现长期PM_2.5暴露与认知衰退和淀粉样负荷增加相关。PM效应存在性别差异，雄性UFP暴露后中枢神经炎症因子下降，雌性则升高；儿童、孕期等生命早期阶段更为敏感。

**4.2 动物实验研究（Animal experimental studies）**
动物研究为PM与AD的因果关系提供了有力证据。野生型小鼠暴露于铁基颗粒（Fe⁰-Fe₃O₄）、柴油燃烧颗粒和磁铁矿颗粒后出现焦虑增加、应激指标升高和炎症反应。3×TgAD小鼠短期吸入人相关浓度UFPs或暴露于浓缩环境UFPs两周，出现脑萎缩、皮层神经元损伤、Tau蛋白磷酸化及小胶质形态改变。APP/PS1小鼠暴露于高污染区PM_2.5可加重肠道和脑部的病理及炎症损伤；暴露于模型污染物则诱导记忆障碍、神经元丢失和Aβ斑块形成。App^NL-G-F/+-KI小鼠暴露于交通相关空气污染后可加速记忆损伤和神经元丢失。5×FAD小鼠吸入柴油发动机尾气可促进Aβ斑块形成，加速AD进展。此外，PM所携带的重金属和农药也在动物实验中显示可诱导Tau蛋白功能障碍、轴突变性和认知缺陷。

**4.3 细胞实验研究（Cellular experimental studies）**
体外研究证实PM的神经毒性。人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞暴露于某些PM组分后出现含胞外Aβ的斑块样结构、神经突缩短、免疫激活和氧化应激。PM_2.5暴露显著降低细胞活力、锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性，升高活性氧（ROS）和凋亡率，并促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和核因子-κB（NF-κB）分泌。HT-22细胞暴露于PM后发生氧化损伤、HO-1上调和线粒体自噬激活。BV-2小胶质细胞暴露PM后线粒体健康下降、线粒体ROS增加、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，促进IL-1β和IL-18产生，加剧Tau蛋白磷酸化。

**5. PM的暴露途径（Exposure routes of PM）**
**5.1 嗅觉途径（Olfactory route）**
嗅球作为嗅上皮神经元的突触中继站，直接接触空气污染物。吸入的超细PM可在嗅球中蓄积，嗅神经元可摄取并转运这些颗粒。PM_2.5（100–200nm）可沿嗅神经经逆行轴突运输至嗅球，最终到达海马；UFPs和有毒金属也可经嗅神经入脑。小于0.2μm的颗粒可穿透鼻上皮，迁移至嗅球和嗅皮层，并经轴突迁移直接损伤脑组织结构。此外，PM暴露可损伤嗅黏膜、嗅球和额叶脑区，诱导类似AD的神经病理改变。

**5.2 肺途径（Pulmonary route）**
超细PM首先沉积于肺，被I型或II型肺泡上皮细胞吞噬或内吞，随后穿过肺泡上皮经血液和淋巴循环播散至肺外器官，最终跨越BBB进入脑组织。PM也可通过间接机制影响脑：滞留在肺部的PM引发局部炎症，产生的炎症因子可经循环到达脑部，诱导脑血管受体表达，间接影响脑功能。

**5.3 胃肠道途径（Gastrointestinal route）**
吸入的PM经黏液纤毛清除进入胃肠道，颗粒可从胃肠道吸收，沿迷走神经轴突到达脑干。PM进入肠腔后可被肠道微生物代谢为有毒代谢物，诱导氧化应激破坏上皮紧密连接，增加肠道通透性，使微生物产物和PM进入固有层与免疫细胞相互作用，触发系统性炎症，最终导致中枢炎症。PM还可改变肠道菌群，导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和色氨酸代谢失调，激活“颗粒物肠-脑轴”（gut-brain axis, GBA），影响脑功能。PM亦可结合特定蛋白质，促进其跨越BBB入脑。

**6. PM促进AD发生的可能机制（Possible mechanisms of PM contributing to the development of AD）**
**6.1 Aβ（Aβ）**
PM暴露可升高Aβ水平并促进其聚集。机制上，高浓度PM_2.5增加淀粉样前体蛋白（APP）表达，促进β-分泌酶1（BACE1）和γ-分泌酶介导的APP切割，导致Aβ合成增加。PM可损伤血管功能及BBB，可能通过影响三磷酸腺苷结合盒亚家族B成员1（ABCB1）等功能蛋白而损害Aβ清除。UFPs可加速Aβ₄₂寡聚体形成。暴露时长影响Aβ病理，长期暴露显著增加海马Aβ斑块负荷。

**6.2 Tau蛋白过度磷酸化（Tau protein hyperphosphorylation）**
体内外及流行病学研究均显示PM暴露可增加Tau磷酸化，尤其影响Ser262和Ser396位点。机制可能涉及PM诱导的炎症反应、Aβ升高引起的氧化应激，或直接增加糖原合成酶激酶3β（GSK3β）水平。产前PM_2.5暴露可能通过线粒体功能障碍引起的胰岛素抵抗，经胰岛素受体底物-1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路诱导雄性后代tau蛋白病变。

**6.3 氧化应激（Oxidative stress）**
PM携带多种生物污染物，可作为脂质和蛋白质的直接促氧化剂，或通过放大氧化应激和炎症反应驱动自由基产生。PM暴露增加大鼠海马组织和HT-22细胞中丙二醛（MDA）、H₂O₂、Fe²⁺、4-羟基壬烯醛（4-HNE）和3-硝基酪氨酸（3-NT）水平，降低超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物（GSH/GSSG）比值。PM_2.5诱导的氧化应激激活ROS/PI3K/Akt/GSK-3β信号通路。

**6.4 炎症（Inflammation）**
PM可触发炎症反应。PM_2.5所含脂多糖（LPS）激活Toll样受体4（TLR4）通路，促进IL-1β、TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）、NF-κB等促炎因子释放。PM_2.5可激活NLRP3炎症小体介导的神经炎症，使小胶质细胞向促炎M1和疾病相关小胶质细胞（DAM）表型转化。空气污染损害类淋巴清除功能，可能促进AD进展。PM_2.5暴露与AD脑内多个CpG位点差异DNA甲基化相关，涉及HSPA1A、IRS1、NFKB1等与神经炎症密切相关的基因。

**6.5 载脂蛋白E4（APOE4）**
APOE4是AD的关键遗传风险因子，可加剧环境PM诱导的脑老化和AD病理。APOE4携带者对环境差异更敏感，在较低累积PM_2.5暴露下即表现出更高Braak分期和认知下降风险。携带APOE4的EFAD小鼠暴露于城市纳米颗粒后，脑内Aβ沉积增加、海马CA1神经突选择性萎缩、谷氨酸受体1（GluR1）亚基降低，效应在APOE4携带者中更显著。儿童期APOE4等位基因也可能调控对空气污染的反应。

**6.6 表观遗传学（Epigenetics）**
PM暴露可诱导DNA甲基化、DNA羟甲基化、组蛋白修饰及microRNA（miRNA）表达改变。小鼠研究显示PM_2.5改变大量基因表达、染色质可及性和DNA甲基化区域。PM_2.5与多个CpG位点甲基化差异相关，PM₁₀也与DYRK1A等位点相关。PM_2.5及其提取物改变整体DNA羟甲基化模式。AD脑中抑制性组蛋白修饰H3K9me2和H3K9me3水平降低。空气污染暴露人群的hsa-miR-197-3p、miR-29a-3p等显著表达。PM_2.5暴露小鼠脑内多种miRNA差异表达，其中miR-34a-5p上调与AD认知损伤相关。长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）如circBbs9也可能参与PM_2.5诱导的炎症和认知障碍。

**6.7 兴奋性毒性（Excitotoxicity）**
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统重要的兴奋性递质，过度谷氨酸能活动可致兴奋性毒性，参与AD神经元死亡。PM_2.5暴露增加小鼠脑干中谷氨酰胺、谷氨酸和谷氨酸+谷氨酰胺水平。巨噬细胞和小胶质细胞暴露PM_2.5后胞外谷氨酸水平增加，可能通过释放谷氨酰胺酶介导。纳米颗粒物可诱导GluA1亚基表达，同时降低GluR1亚基表达。

**7. 调控PM治疗AD的策略（Strategies for regulating PM to treat AD）**
鉴于PM诱导的AD涉及多机制，多靶点药物可能具有优势。虾青素（astaxanthin, ASX）可抑制PM暴露诱导的神经炎症；槲皮素可减轻PM_2.5诱导的脑部炎症和氧化损伤。他汀类药物可减轻环境颗粒物负荷，并改善PM诱导的动脉粥样硬化和慢性阻塞性肺疾病，辛伐他汀在SH-SY5Y细胞中对PM诱导的神经毒性具有保护作用。此外，还应提高公众对空气污染健康危害的认识，实施人群干预，减少工业排放、发展清洁能源、研发先进除尘技术并加强政府监管，建立“环境-脑健康”综合框架。

**8. 总结与结论（Summary and conclusion）**
PM是AD的独立危险因素，长期暴露可能诱发或加速AD进程。较小粒径颗粒如PM_2.5和UFPs更易经工业燃烧、交通和职业暴露进入脑。PM通过嗅觉、肺和胃肠道途径到达中枢，经Aβ代谢紊乱、Tau蛋白磷酸化、炎症、氧化应激、APOE相互作用、表观遗传修饰和兴奋性毒性等机制参与AD发病。当前亟需提高公众意识、治理环境污染并开发保护性药物，以降低PM相关AD的负担。