全氟和多氟烷基物质、精浆代谢组以及精子端粒长度和线粒体DNA拷贝数：一项队列研究

《Journal of Hazardous Materials》：Per- and polyfluoroalkyl substances, seminal plasma metabolome, and sperm telomere length and mitochondrial DNA copy number: a cohort study

　　

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  精浆（非血液）中的PFAS与精子端粒更长相关。
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  PFAS暴露与精子线粒体DNA拷贝数无相关性。
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  整合代谢组学揭示了精浆PFAS与精子端粒之间的联系通路。
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  精浆可能更好地反映生殖道特异性PFAS暴露。

引言

成功的受精和胚胎发育不仅依赖于充足的常规精液质量，还依赖于基因组和线粒体的完整性。精子端粒长度（STL）和线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）是反映这两个方面的生物标志物，可能捕捉到常规精液分析之外的、与生殖能力相关的分子改变[1]。在正常精子症男性中的研究表明，较短的STL与较高的精子DNA碎片化相关[2]，而精子DNA碎片化又与较低的受精率和胚胎卵裂率相关。同样，升高的精子mtDNAcn与精液质量的持续性异常和降低的受精潜力相关，且独立于常规精液参数[3]。

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是普遍存在、高度持久性的环境污染物，已成为重要的生殖毒物[4]。越来越多的流行病学和实验证据将PFAS暴露与精液质量下降、内分泌干扰和生育力降低联系起来[5]。在机制上，PFAS可诱导氧化应激、炎症、DNA损伤和线粒体功能障碍，这些生物学过程与端粒维护和线粒体稳态特别相关[6]。与这些机制一致，不断积累的证据进一步表明PFAS暴露与血液和胎盘中的TL及mtDNAcn相关，尽管这些关联的方向和大小在不同人群和生物基质中仍不一致[7]、[8]、[9]、[10]。然而，PFAS暴露是否与STL和mtDNAcn相关仍不清楚。

大多数流行病学研究使用血液样本评估PFAS暴露。然而，男性生殖毒性发生在生殖道内，局部暴露可能比循环浓度更具生物学相关性。先前的研究已在血液和精浆中均检测到PFAS，两种基质中的浓度高度相关[11]、[12]。尽管精浆中PFAS浓度比血液中低一到两个数量级，但它们与精液参数和睾酮表现出更强的关联[11]、[34]。血液和精浆中的PFAS是否对精子分子完整性有不同的关联尚未确定。

精浆构成了精子周围的直接生化微环境，并为精子成熟、能量代谢、运动性和受精提供必需的代谢物[13]。越来越多的证据表明，PFAS暴露可能干扰脂质代谢、氨基酸代谢、类固醇激素生物合成和线粒体能量代谢等代谢通路，而这些通路对于维持正常精子功能至关重要[14]、[15]。因此，表征精浆中的代谢改变可能为PFAS暴露如何影响精子分子完整性提供机制性见解。

基于上述考虑，我们假设PFAS暴露与精子分子完整性受损相关，且精浆代谢组的变化可能部分解释这些关联。为检验这些假设，我们定量测定了血液和精浆样本中的PFAS浓度，比较了它们与STL和mtDNAcn的关联，并进一步探索了精浆代谢物的潜在生物通路。

章节摘要

参与者招募

2017年4月至2018年7月，我们在湖北省精子库招募了1,487名健康男性志愿者（年龄22–45岁）作为潜在供精者[16]、[17]、[18]。所有参与者均完成了结构化问卷调查，并在入组时提供了血液样本。在90天的随访期间，他们在多次就诊中共提供了6,608份精液样本。血液和精浆PFAS与STL及mtDNAcn的关联分析分别纳入了1,021名和836名参与者（图1a）。

参与者特征

原始队列和分析数据集中参与者的特征见图1b。总体而言，参与者中位年龄低于28岁，约三分之二的人BMI＜24 kg/m2且拥有高中学历。大多数参与者未婚，约半数从未吸烟，而多数人报告目前有饮酒或过去饮酒史。各分析数据集中的人口统计学和生活方式特征总体相似，尽管

讨论

在我们对超过1,000名健康中国年轻男性的研究中，精浆中的PFAS浓度（但非血浆中的）与较长的STL呈正相关，这在单一化学物质和混合物分析中均如此，而对于精子mtDNAcn则未观察到相关关联。整合代谢组学分析进一步鉴定出与生殖内分泌调节和脂质代谢相关的代谢物发生协调改变，伴随这种关联而出现。这些发现提供了流行病学证据

资金支持

本研究得到国家自然科学基金[项目编号：81903281]和上海浦江人才计划（项目编号：23PJ1410300）的资助。

利益冲突声明

无。

作者贡献

Y.X.W构思并设计了本研究。L.L.H、F.J.S和J.Z测定了PFAS暴露和代谢组。G.M.L进行了数据分析。G.M.L和Y.X.W撰写了初稿。K.Y.S.参与了方法学开发和稿件的批判性修订。Y.X.W、L.L.H.和X.C.L监督了本研究的实施。所有作者均参与了结果的解释和稿件的批判性修订。

代码可用性

所有分析均在R版本4.5.2中进行，使用了基础包和附加包，详见"方法"部分。用于数据分析和可视化的自定义脚本可在以下地址公开获取：https://github.com/LiGuangming309/spermbank_pfas_stl_metabolites.git。

CRediT作者贡献声明

李淼：资金支持。孟天晴：资源提供。孙凤江：数据整理。黄莉莉：撰写——审阅与编辑，调查研究。张杰：方法学，数据整理。陈达：方法学。司可怡：撰写——审阅与编辑，方法学。刘畅：调查研究。李光明：撰写——初稿，可视化，方法学，形式化分析，数据整理。潘安：资源提供。Audrey J Gaskins：验证。Vicente Mustieles：验证。王怡欣：撰写——审阅与编辑，

竞争利益声明

作者声明不存在任何已知的财务利益冲突或个人关系，这些冲突或关系可能影响本文所述工作的客观性。

致谢

本文的计算在本论文中由上海交通大学高性能计算中心支持的思源-1集群完成。

李光明|司可怡|张杰|陈溪溪|沈晓涛|Vicente Mustieles|Audrey J Gaskins|李淼|孙凤江|孟天晴|潘安|刘畅|陈达|黄莉莉|李小翠|王怡欣