针对疫苗接种和治疗干预措施的钩端螺旋体病传播动态的神经网络分析

《Journal of Microbiological Methods》：Neural network analysis of the transmission dynamics of leptospirosis infection subject to vaccination and treatment interventions

　　**摘要**
传染性疾病的快速传播可能导致全球范围内大量人员伤亡，对经济条件较差和资源匮乏的国家影响尤为严重。感染的广泛传播会扰乱社会生活和经济活动，其影响超出了公共卫生系统的范围。在本文中，我们分析了钩端螺旋体病的动态，考虑了人类治疗和动物群体疫苗接种以及环境细菌控制措施。我们重点关注了系统的正性和有界性，并研究了平衡点的存在性和稳定性条件与基本再生数的关系。我们使用了2018年6月至2024年12月期间喀拉拉邦的实际钩端螺旋体病病例记录来校准和评估模型的性能。通过对??0的全球敏感性分析来评估和解释模型参数。本文的主要方法论贡献在于开发了一种混合深度神经网络（DNN）框架，该框架整合了Tanh和ReLU激活函数，以准确捕捉模型的复杂动态。我们使用??????????????????????????-??????????????????????????算法训练了一个双层DNN，数据分配比例为70%-15%-15%。所提出的DNN表现出显著的预测准确性，均方误差为1?0?6，绝对误差为1?0?9。这项工作引入了一个结合动态系统理论和深度学习的新型框架，用于准确且计算效率高的流行病动态分析。

**引言**
钩端螺旋体病是一种人畜共患传染病，在热带和亚热带地区广泛存在（Cohen, 2000; Schneider et al., 2013; Hartskeerl et al., 2011）。在全球范围内，该疾病每年导致超过一百万例感染，并造成约6万人死亡（Costa et al., 2015）。尽管这种疾病负担严重，但它仍然被忽视（Goarant et al.）。虽然全球死亡率平均低于7%，但在某些发展中国家这一比例可飙升至约30%（Bierque et al., 2020）。钩端螺旋体病是一个重大的公共卫生问题，对人类和动物健康都有影响。作为一种直接的人畜共患感染，它使病原菌能够从动物宿主传播给人类（Garba et al., 2018）。气候变化和环境条件的变化增加了该疾病出现和重新出现的可能性（El-Sayed and Kamel, 2020）。这种疾病在农村和城市地区的广泛存在使其检测、监测和控制尤其具有挑战性（Myers and Patz, 2009）。当人类接触到受感染动物尿液中排出的?????????????????????????????细菌污染的水或土壤时，就会感染钩端螺旋体病（Hartmann et al., 2013）。细菌在环境中的持续存在主要归因于啮齿动物，尤其是老鼠和小鼠，它们充当了细菌的储存宿主（Tilahun et al., 2013）。城市贫民窟中啮齿动物的密集分布为疾病的持续存在创造了有利条件，大大增加了当地人群的暴露风险。感染可能通过直接接触动物或接触被钩端螺旋体污染的环境而发生（Adler and de la Pe?a Moctezuma, 2010）。病原体通过受损的皮肤或完整的黏膜进入宿主体内，从而导致感染（Unit, Epidemiology, 2005）。钩端螺旋病的非特异性和多变症状与其他多种传染病相似，从而导致诊断不足（Levett and Haake, 2010）。通过从感染体液中分离出致病菌可以确诊钩端螺旋体病（Hii et al., 2021）。血清学证据，表现为钩端螺旋体特异性抗体的增加，常用于指示感染（Chin et al., 2020）。在登革热和其他细菌感染的患者中，也发现了钩端螺旋体病的共感染现象（Munirah Hishamshah et al., 2018）。从公共卫生的角度来看，限制动物宿主中的传播对于减轻人类钩端螺旋体病的负担至关重要。鉴于野生动物管理措施的有限性，给家养动物接种灭活全细胞或外膜疫苗仍然是主要的控制策略（Haake and Levett, 2014）。研究表明，每年对牛进行疫苗接种在控制疾病传播和保护人类方面起着关键作用（Sanhueza et al., 2018）。强烈建议新引入的牛在进入现有牛群之前接受疫苗接种（Aymée et al., 2024）。商业化的钩端螺旋体疫苗对临床疾病的有效性为84%，对无症状感染的有效性为88%（El-Sayed and Kamel, 2020）。有证据表明，预诊断筛查结合适当的抗菌治疗可以成功消除牛的无症状钩端螺旋体感染（Scott, 2010）。数学模型在理解传染病传播动态、预测和评估干预措施及治疗效果方面发挥着重要作用（Grassly and Fraser, 2008; Sharma et al., 2026）。许多作者已经开发并分析了钩端螺旋体病的数学模型（Holt et al., 2006; Pimpunchat et al., 2013; Khan et al., 2014; Baca-Carrasco et al., 2015）。Bhalraj等人开发了一个基于风险结构的钩端螺旋体病数学模型，并指出与成人相比，儿童群体更为脆弱（Bhalraj and Azmi, 2019）。Chadsuthi等人提出了一个受气候驱动的数学模型，用于分析人类、动物和环境之间的传播，并使用泰国的数据进行了校准（Chadsuthi et al., 2021）。Chong等人将确定性模型应用于马来西亚的数据，结果表明啮齿动物传播率是最具影响力的参数，强调了媒介控制的重要性（Chong et al., 2022）。Gómez等人使用SIR建模框架并结合水文气候驱动因素研究了阿根廷东北部的钩端螺旋体病传播，得出气候对疾病动态有重大影响的结论（Gómez et al., 2022）。Regassa等人还提出了一个针对牛群的确定性模型，强调了无症状感染的作用。数值模拟表明，降低接触率、提高康复率和增加疫苗接种覆盖率可以有效减缓疾病传播（Regassa and Obsu, 2024）。Laxman和Kumar使用温度依赖的细菌生长率、环境细菌和最优控制策略分析了钩端螺旋体病的动态，并用喀拉拉邦的数据进行了校准。结果表明，综合预防、治疗和环境卫生措施可将感染高峰减少约36.4%（Laxman and Kumar, 2026a）。Kumar等人提出了一个考虑潜伏期延迟和处理时间的动态模型来研究钩端螺旋体病感染。稳定性和分岔分析揭示了振荡和混沌动态，强调了有针对性控制措施在减少疾病传播中的重要性（Kumar et al., 2025）。Antima和Banerjee提出了一个确定性模型，展示了降雨量和气候对疾病流行的关键影响，强调了有针对性的公共卫生干预的必要性（Antima and Banerjee, 2025）。Ahmed等人开发了一个考虑记忆效应的分形分数模型来分析疾病。分析和数值结果显示，减少传播、环境污染和接触率可以有效降低疾病负担（Ahmad et al., 2025）。Shi等人提出了一个随机SIR-SI-B模型来分析宿主-媒介-环境相互作用下的疾病传播；阈值分析和随机最优控制揭示了干预措施对疾病动态的影响（Shi et al., 2025）。Laxman和Kumar提出了一个考虑异质易感性的急性和慢性钩端螺旋体病数学模型，并用喀拉拉邦的报告数据进行了校准，敏感性分析确定了疾病传播参数是最重要的决定因素（Laxman and Kumar, 2026b）。尽管已经开发了多种数学模型来研究钩端螺旋体病的传播，但大多数研究侧重于分析性研究，并辅以数值模拟，而深度神经网络（DNN）在流行病学建模中的应用以及评估疫苗接种和治疗干预效果的应用仍然有限。基于这一不足，我们提出了一个确定性模型来研究钩端螺旋体病的传播动态，其中包括牛疫苗接种、代表自由生活??????????????????????????的环境隔间以及针对感染人类的环境控制和治疗。本研究旨在分析无疾病状态和地方性平衡的局部和全局稳定性，评估干预措施的有效性，并评估DNN在准确近似模型动态方面的能力。具体来说，提出的框架旨在回答以下研究问题：
• 疫苗接种、治疗和环境控制干预如何影响钩端螺旋体病的传播动态？
• DNN能否准确近似所提出的数学模型的解并预测疾病进展？
• 哪些流行病学参数对疾病传播影响最大？

**数学框架**
在本节中，我们希望建立一个包含易感动物群体疫苗接种和感染人类群体治疗的钩端螺旋体病隔室模型。在构建传染病动态的数学隔室模型时，需要建立关于疾病状态和人口特征的假设。以下是钩端螺旋体病模型的一些假设：
• 假设动物和人类群体数量保持不变

**模型的适定性和生物学可行性**
我们现在分析模型（1）的适定性，确保存在非负且有界的解。
**定理1**
设（??1?(??),??2?(??),??3?(??),??1?(??),??2?(??),??3?(??),???(??)）是满足初始条件（??1?(0),??2?(0),??3?(0),??1?(0),??2?(0),??3?(0),???(0)的模型（1）的解，则对于所有??≥0，解仍然在?7+中。
**证明**
在所有参数均为正的假设下，模型（1）中的第一个方程导致以下不等式：?????1?????≥?(??2?????+??+??1???3+??1)???1。积分后得到??1?(??)≥??1?(0)?exp?{?∫??0(??2????(??)??+???(??)+}

**在LFEE下的稳定性分析**
评估解的稳定性对于理解数学模型的生物学意义至关重要，因为生物学上可行的解必须在小的扰动下保持相对不变；否则，它们在实际解释中将失去意义。因此，如果模型（1）的雅可比矩阵的所有特征值都具有负实部，则点?0是局部渐近稳定的（Martcheva, 2015）。

**在??处的稳定性分析**
这里，我们分析了模型（1）的EE点的局部渐近稳定性。

**模型验证和参数估计**
使用喀拉拉邦的钩端螺旋体病数据对模型（1）进行了校准，以证明其与实际报告的流行病学趋势的一致性。分析中包含了2018年6月至2024年12月的数据（喀拉拉邦政府卫生服务部门，2026）。使用非线性最小二乘法将模型（1）拟合到报告的数据中，并获得相应的最佳拟合参数。

**基于LHS–PRCC的敏感性评估**
敏感性分析的目的是确定参数变化如何影响模型（1）的性能（Laxman et al., 2025）。PRCC技术通过计算秩变换后的输入和输出之间的相关性来实现这一点，通常通过散点图可视化。为了识别模型（1）中最敏感的参数，使用了偏序秩相关系数（PRCC），并结合MATLAB中的拉丁超几何抽样（图3所示）。

**参数对再生数的影响**
图6展示了??0随（a）??3???4、（b）??3???5、（c）??1???5、（d）??1???2、（e）??2???3和（f）??2???5的变化情况。这里我们采用表1中的所有参数值。等高线梯度表示??0的大小，实线等高线对应于??0的恒定值。图6a显示了??0作为动物疫苗接种率（??3）和疫苗诱导免疫力减弱率（??4）的函数。结果表明，随着??3的增加，??0单调下降，表明...

**提出的方法论：人工神经网络方法**
人工神经网络（ANNs）的灵感来源于人脑的工作方式。人工神经网络的架构基于连接在一起的神经元的分层配置，包括输入层、多个用于信息处理的隐藏层和产生最终输出的输出层（Boyacioglu et al., 2009）。随着信息在网络中传播，每一层都有助于层次化地提取和解释数据中的复杂模式。

**结论**
本研究成功开发并分析了一个包含疫苗接种、疾病治疗和环境污染控制的新型钩端螺旋体病隔室模型。深入的数学研究表明，系统的解具有正性和有界性，确保了模型的生物学意义和流行病学一致性。我们的发现表明，当??0<1时，LFE在局部和渐近上都是稳定的，这意味着疾病最终会被消除。

**CRediT作者贡献声明**
Rakesh Kumar：写作——审稿与编辑、监督、项目管理、概念化。拉克斯曼（Laxman）：负责写作工作（包括审稿和编辑、撰写初稿）、可视化处理、数据验证、软件开发、项目管理、研究方法的设计以及概念框架的构建。
关于利益冲突的声明
作者声明：他们没有已知的财务利益冲突或可能对本文所述研究产生影响的私人关系。

拉凯什·库马尔（Rakesh Kumar）|拉克斯曼（Laxman）
斯里尼瓦萨·拉玛努金（Srinivasa Ramanujan）
印度喜马偕尔中央大学数学系，沙普尔校区（Shahpur Campus），沙普尔 176206