用于预测离子液体对乙酰胆碱酯酶抑制作用的可解释机器学习模型

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Interpretable machine learning models for predicting acetylcholinesterase inhibition by ionic liquids

　　

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  通过可解释的机器学习方法来理解离子液体对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用。
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  已确定了能够抑制AChE的离子液体的结构特征。
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  我们的研究有助于开发毒性潜力更低的离子液体。

引言

离子液体（ILs）因其独特的性质而被广泛研究，如几乎为零的蒸气压、高热稳定性和高溶解能力。近期的研究表明，这些特性结合离子结构可调的可能性，使离子液体成为多种技术和工业应用中多功能且有前景的材料[1]、[2]。这些属性增强了它们作为传统有机溶剂的可行替代品的潜力，传统有机溶剂具有高挥发性和毒性，目前仍在各种实验室和工业领域中普遍使用[3]。

绿色化学，或可持续化学，已成为化学和化学工程领域内不断发展的一个领域，专注于开发能最大限度减少有毒物质使用和产生的工艺和产品[4]。离子液体的应用符合这一背景，因为它们具有有利的物理化学特性，如低熔点、高极性、相对低毒性、可忽略的蒸气压以及高热稳定性和化学稳定性。这些性质拓宽了它们在不同工艺中的用途，特别是那些旨在提高操作安全性和可持续性的工艺。

尽管具有这些优势，许多离子液体表现出高水溶性，当在工业或实验室废液中排放时可能构成重大的环境风险[5]。这些化合物的生物富集可在不同生物体中引发有害影响，并沿食物链对人类健康构成潜在的显著风险[6]。实验证据表明，它们对动物、植物、微生物甚至细胞模型有各种不利影响[7]、[8]。在这些靶标中，乙酰胆碱酯酶（AChE）尤为突出，因其对神经活性物质的敏感性而常被用于毒理学研究中。

AChE是一种对神经系统功能至关重要的酶，负责在突触间隙中快速水解乙酰胆碱。此过程可防止神经元过度刺激并确保神经冲动的正确传导[9]。其活性的显著变化可能导致重要的神经生理反应，这强化了其作为评估离子液体诱导效应参数的相关性[10]。

能够降低AChE活性的化合物被称为乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs），可根据其效力和作用机制进行分类。就效力而言，它们包括强效抑制剂，如常用作农药和神经毒性物质的有机磷化合物和氨基甲酸酯类，以及弱效抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病[11]。这些化合物可促进酶的可逆或不可逆抑制。这些特征使得AChEIs成为评估新兴物质潜在神经毒性效应及其化学相互作用的重要工具[12]。

可逆抑制剂，无论是竞争性还是非竞争性的，广泛用于酶活性的受控调节，而不可逆抑制剂与AChE的活性位点形成稳定的化学键，导致持续的功能丧失[13]。分析这些相互作用是研究合成化合物和新兴污染物（包括离子液体）分子行为的基础，这些离子液体已证明能够显著改变乙酰胆碱酯酶的功能[14]。

基于这些证据，计算化学方法如定量构效关系（QSAR）建模脱颖而出，使人们能够系统评估结构变异如何影响物质的生物活性，包括离子液体[15]。这些模型使用分子描述符来建立化学结构与生物反应之间的定量关系，从而能够分析毒理学趋势并预测潜在的不良反应[16]、[17]。

分子描述符综合了化学和生物学分析所需的关键微观特征[18]、[19]，通过纳入原子数、键数、拓扑指数、pKa值、偶极矩、摩尔折射率以及分配系数 $logP$ 等信息来表示分子的"签名"，其中分配系数对应于化合物在两种不混溶相（通常是正辛醇和水）之间的分配比的对数，被广泛用作亲脂性的度量指标，并表明分子对疏水或亲水环境的亲和力，以及其他相关描述符。

在本文中，我们调查了离子液体的分子描述符与其对AChE的抑制活性之间的关系$\left(logE{C}_{50}\right)$，使用机器学习模型进行QSAR建模。我们开发了一种方法来识别预测$logE{C}_{50}$ 的最相关描述符并评估不同预测算法的性能。此外，本研究旨在了解离子液体的结构和物理化学性质如何影响其与AChE的相互作用，从而为评估其毒理学潜力做出贡献。

各章节摘要

材料与方法

本节介绍了提出的QSAR建模方法以及离子液体生物描述符与其AChE抑制能力之间相关性的分析。图1展示了所提出方法的步骤流程图。

实验结果

本节介绍了所选模型预测目标变量$logE{C}_{50}$ 的性能结果。另一个重要的方面是对组成模型的离子液体生物描述符的相关性分析。

讨论

本文提出的QSAR建模面临典型的高维场景，其特征是生物描述符的数量（246）超过了可用样本的数量（160种离子液体）。这种背景带来了重大的统计挑战，包括过拟合的高风险、估计系数的不稳定性以及对样本划分的过度敏感性[37]。因此，本研究采用的方法不仅是一种技术选择，更是……

结论

综上所述，本研究证明，针对离子液体对乙酰胆碱酯酶抑制作用的QSAR建模所提出的方法是稳健的、可重复的，并且适用于样本数量有限的高维场景，通过冗余控制、稳定性分析和多分区验证避免了过拟合风险。结果表明，抑制活性与阳离子的结构特征密切相关，突出了与……相关的描述符

CRediT作者贡献声明

Davi S. Alexandrino：方法论、形式分析、数据整理、概念化。Francisco A.A. Rodrigues：初稿撰写、方法论、形式分析、概念化。Sheila M.G. Santos：调查研究、数据整理、概念化。Jeová F.S. Rocha Neto：初稿撰写、方法论、概念化。Ligia C.C. de Oliveira：初稿撰写、监督指导、项目管理、方法论、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响到本文所报告的工作。

致谢

作者感谢塞阿拉州科学与技术及高等教育秘书处和塞阿拉科学与技术发展基金会提供的支持：提案招标/资助计划：研究生产力资助，内陆化和科技创新激励（BPI 04/2022）。流程识别编号：BP5-019700179.01.00/22 和 UNI-0210-00773.01.00/23。卡里里联邦大学。

Davi S. Alexandrino|Francisco A.A. Rodrigues|Sheila M.G. Santos|Jeová F.S. Rocha Neto|Ligia C.C. de Oliveira