《Journal of the National Cancer Center》：Late mortality and chronic health condition among 7893 five-year survivors of nasopharyngeal cancer in Hong Kong, China: a population-based cohort study
编辑推荐：
背景：在日益增长的鼻咽癌（nasopharyngeal cancer, NPC）幸存者人群中，治疗对长期健康的影响仍未得到充分描述。研究人员分析了根治性治疗后的NPC 5年幸存者的全因及病因特异性死亡率，以及慢性健康状况。
方法：香港NPC幸存者研究（Hon
背景：在日益增长的鼻咽癌（nasopharyngeal cancer, NPC）幸存者人群中，治疗对长期健康的影响仍未得到充分描述。研究人员分析了根治性治疗后的NPC 5年幸存者的全因及病因特异性死亡率，以及慢性健康状况。
方法：香港NPC幸存者研究（Hong Kong NPC Survivor Study, HKNPCSS）是一项回顾性的全地区人群研究，纳入了1997年至2015年间在中国香港所有公立肿瘤中心确诊为NPC的成年5年幸存者，并对其进行随访。研究人员比较了NPC幸存者与普通人群的结局。数据来自全地区电子病历数据库。慢性健康状况按不良事件常用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行分级。标准化死亡率比（standardized mortality ratio, SMR）与按年龄、性别和日历年份匹配的香港普通人群进行比较。Cox比例风险模型估计慢性健康状况的风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。
结果：在7893名NPC 5年幸存者（中位年龄48岁，范围18～90岁）中，与普通人群相比，全因死亡的SMR为3.81（95% CI: 3.67, 3.95）。青年（18～39岁）幸存者的SMR最高（SMR, 9.76）。归因于肺部死亡（SMR, 6.18）、心血管死亡（SMR, 2.12）和继发性原发肿瘤（SMR, 1.43）的死亡率随时间增加。NPC幸存者发生严重、致残、危及生命或致命健康状况的风险高于健康队列（HR, 7.02），诊断后20年累积发生率为59.0%对11.3%。胃肠道（HR, 20.7）、听力、视觉和鼻部（HR, 15.4）以及神经（HR, 8.39）状况的风险最高。调强放疗与降低死亡率相关（HR, 0.83），而吸烟（HR, 1.77）和再程放疗（HR, 1.19）是独立危险因素。
结论：与普通人群相比，NPC幸存者面临更高的死亡和慢性健康状况风险。研究结果强调实施全面长期生存计划的重要性。
本研究发表于《Journal of the National Cancer Center》。鼻咽癌（nasopharyngeal cancer, NPC）的5年生存率在过去几十年间显著提高，从20世纪60年代的约25%升至现代约80%，同时全球NPC发病率上升，导致长期幸存者群体不断增长。在流行地区，NPC发病年龄相对年轻，约20%～30%患者在青年期确诊。然而，既往研究多局限于继发性肿瘤和卒中风险，缺乏与普通人群比较的死亡风险量化，以及慢性健康问题类型和严重程度的全面评估。香港NPC发病率位居全球前列，且拥有集中化的肿瘤治疗体系和全面电子病历系统，为开展大规模生存者研究提供了独特条件。
研究人员开展了香港NPC幸存者研究（HKNPCSS），这是迄今最大规模的NPC 5年幸存者队列研究。该研究为全地区回顾性人群队列，纳入1997年至2015年间在香港全部六个公立肿瘤中心诊断、年龄≥18岁、生存至少5年的7893例NPC患者。数据主要来自香港医院管理局的临床数据分析与报告系统（CDARS），并使用香港癌症登记处（HKCaR）验证继发肿瘤信息。随访从诊断后第5年开始，直至死亡或2020年12月31日，中位随访11.7年。研究采用5年界标设计以排除保证时间偏倚，通过标准化死亡率比（SMR）与年龄、性别、年份匹配的香港普通人群比较死亡风险；使用以倾向评分匹配的普通门诊健康队列（n=23679）按Charlson合并症指数等匹配，比较慢性健康状况累积发生率；采用Cox比例风险模型分析危险因素；通过PSM匹配比较调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）与非IMRT的疗效。慢性事件按CTCAE v5.0分级，重点关注诊断5年后发生的3～5级事件。
### 患者特征
研究共纳入7893例NPC 5年幸存者，其中男性5606例（71.0%），中位年龄48岁（范围18～90岁）。4970例（64.2%）为局部晚期疾病；4186例（53.0%）接受过化疗；3642例（46.1%）接受IMRT技术治疗；423例（5.4%）接受了头颈部再程放疗。中位随访时间为11.7年（范围5.0～24.0年）。
### 总体死亡率
随访期间共有2785例死亡，其中NPC相关死亡占31.0%，继发性原发肿瘤（secondary primary cancer, SPC）相关死亡占11.8%，非癌死亡占48.1%。与普通人群相比，NPC幸存者全因死亡SMR为3.81（95% CI: 3.67, 3.95），相当于每1000人年超额死亡11.76例。青年（18～39岁）幸存者SMR最高，达9.76（95% CI: 8.70, 10.89）。非癌死亡中，肺部原因SMR为6.18，心血管原因SMR为2.12，其他医疗原因SMR为1.35。SPC相关死亡SMR为1.43。多因素分析显示，IMRT的使用是降低全因死亡的保护因素（HR, 0.83），而吸烟（HR, 1.77）和再程放疗（HR, 1.19）为独立危险因素。
### 慢性健康状况
NPC幸存者发生3～5级（严重、致残、危及生命或致命）慢性健康状况的累积发生率在诊断后20年达59.0%，显著高于健康对照组的11.3%，总体风险HR为7.02（95% CI: 6.64, 7.42）。风险最高的健康问题依次为：胃肠道状况（HR, 20.7）、听力/视觉/鼻部状况（HR, 15.4）、神经状况（HR, 8.39）、内分泌状况（HR, 5.19）和心血管状况（HR, 3.34）。具体而言，需要管饲或胃造瘘的吞咽困难（HR, 43.2）以及下颌骨和上颌骨放射性骨坏死（HR, 948）是主要的胃肠道严重事件，后者因健康队列中事件数为零而估计值偏高，需谨慎解读。多因素分析显示，化疗暴露（HR, 1.23）、吸烟（HR, 1.68）和再程放疗（HR, 2.7）显著增加严重慢性健康状况风险。SPC总体标准化发病率比（SIR）为2.58（95% CI: 2.41, 2.76），其中骨和软组织肉瘤（SIR, 22.6）、口腔癌（SIR, 17.9）和鼻腔癌（SIR, 13.0）风险最高。IMRT使用与SPC风险降低相关（HR, 0.51）。
### IMRT对死亡率的影响
为评估IMRT对远期死亡的影响，研究人员通过倾向评分匹配（PSM）对857例IMRT与857例非IMRT（二维或三维适形放疗）患者进行1:1匹配，匹配因素包括年龄、性别、分期和治疗年份。结果显示，IMRT组的10年、15年和20年累积死亡率分别为17.4%、32.4%和54.6%，非IMRT组分别为20.3%、38.8%和57.2%，差异有统计学意义（P=0.023）。IMRT还与NPC相关死亡（P=0.005）、心血管死亡（P=0.045）和肺部死亡（P=0.004）降低显著相关。
讨论部分指出，本研究是首个全面定量NPC幸存者死亡和慢性健康负担的队列研究。与既往基于SEER数据库的研究相比，本研究进一步明确了NPC幸存者在原发肿瘤治愈后仍面临约4倍全因死亡风险，且非癌死亡占比随时间增加，在诊断后12年超过NPC相关死亡。肺部死亡和心血管死亡是主要的非癌死因，其机制可能涉及放疗后吞咽功能恶化导致的反复吸入性肺炎，以及放疗相关的颈动脉狭窄和化疗药物血管毒性。SPC超额风险集中在头颈部，提示辐射致癌是主要因素，但野外躯体和血液系统肿瘤的风险也上升。IMRT虽然与远期生存改善相关，但此关联可能部分反映年代更晚的治疗、支持治疗的改善和混杂因素，不能直接推断因果关系。吸烟作为可干预的危险因素，强调了戒烟干预的紧迫性。研究局限性包括仅纳入5年幸存者、约半数患者接受非IMRT治疗、未控制的混杂因素（如EBV DNA、剂量体积参数等）、约10%死亡原因缺失，以及高发地区结果向非高发地区的推广受限。
结论：该分析证实了NPC幸存者承受着过高的死亡和长期健康并发症负担。研究结果强调全面生存计划、提供针对性干预、戒烟以及终身随访对于该人群的重要性。
