STING-ZBP1信号通路通过调控巨噬细胞PANoptosis促进动脉粥样硬化发生发展

《Cell Death & Disease》：Myeloid STING-ZBP1 Axis Drives Atherosclerosis by Inducing Macrophage PANoptosis

　　动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其中失调的程序性细胞死亡（PCD）对斑块的进展和不稳定性起到关键作用。PANoptosis是一种整合了凋亡、焦亡和坏死性凋亡的炎症性细胞死亡通路，近年来被发现是炎症性疾病的关键调节因子。然而，其在动脉粥样硬化中的贡献及其底层调控机制仍不明确。本研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）对人类和小鼠动脉粥样硬化病变中干扰素基因刺激因子（STING）的表达特征进行了表征。功能性研究利用高脂饮食（HFD）喂养的ApoE^?/?小鼠，分别进行髓系STING激活或基因敲除实验，同时采用RNA测序和CUT&Tag测序进一步阐明STING信号与Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的PANoptosis之间的分子机制。我们发现STING主要表达于巨噬细胞中，并在人类和小鼠动脉粥样硬化病变中显著上调。髓系特异性STING激活促进了巨噬细胞PANoptosis并加重动脉粥样硬化斑块形成，而STING缺失则显著减轻了这些病理变化。在机制上，STING激活NF-κB信号通路并在转录水平诱导ZBP1，从而触发巨噬细胞PANoptosis。重要的是，ZBP1的基因沉默可有效抑制PANoptosis并减缓动脉粥样硬化病变进展。总之，我们的发现确立了STING-ZBP1信号级联在动脉粥样硬化形成过程中作为巨噬细胞PANoptosis核心调节因子的地位，揭示了先天免疫信号与动脉粥样硬化中炎症性细胞死亡之间一个此前未被认识的新机制，表明该通路有望成为动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在治疗靶点。