复发性小细胞肺癌的基因组与转录组特征及潜在治疗靶点

《Journal of Thoracic Oncology》：Genomic and transcriptomic features of relapsed small cell lung cancer

　　摘要背景复发性小细胞肺癌以治疗抵抗和预后不良为特征。复发性SCLC的基因组和转录组改变尚未得到充分表征。我们综合利用全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）和RNA测序（RNA-seq）对复发性SCLC样本及相应的初治患者样本（如有）进行了全面分析，以描述复发性SCLC的分子特征。我们的目标是鉴定潜在的 novel 通路，用于后续功能验证，并最终探索新的治疗选择。方法我们使用WES分析了54个复发性样本和27个初治SCLC样本（其中包括26对患者配对样本）。部分样本还接受了WGS（n=28）和RNA-seq（n=31）分析。我们研究了初诊与复发时突变特征、基因表达、结构变异、剪接和新抗原谱的差异。结果复发性SCLC样本显示出铂类和APOBEC诱变的特征性突变特征。此外，这些样本以*Myc*、*MYCL*和*MYCN*扩增为特征。初治和复发性SCLC样本均表现出高比例突变相关新抗原（初治组中位数=86，复发组=90；p=0.8），且*TP53*是产生新抗原最常见的突变基因（占分析样本的48%）。在复发样本中还观察到潜在的免疫逃逸机制，包括CD24扩增、IDO1过表达、M2型巨噬细胞增多以及HLA-E上调。初治与复发性小细胞样本之间存在选择性剪接模式差异。内含子保留事件在初治样本中显著富集，受影响的基因涉及DNA修复、代谢以及WNT和MYC通路。结论本研究揭示了复发性SCLC的基因组和转录组特征。这些样本以基因组不稳定性、WNT和MYC失调以及剪接异常为特征。针对剪接机制、WNT信号通路和免疫逃逸通路的进一步研究可能鉴定出SCLC的新治疗靶点。Siddhartha Devarakonda|My Hoang|Sumithra Sankararaman|Zach L. Skidmore|Brett H. Herzog|Kymberlie Pepin|Joshua McMichael|Jeffrey P. Ward|Daniel Morgensztern|Saiama Naheed Waqar|Angela Brinker|Trudy G. Oliver|Malachi Griffith|Obi L. Griffith|Ramaswamy Govindan普洛维登斯瑞典癌症研究所，华盛顿州西雅图