研究发现NINJ2通过抑制巨噬细胞ZBP1介导的PANoptosis通路抵抗炎症性肠病

《Cell Death Discovery》：NINJ2 alleviates inflammatory bowel disease by regulating the macrophage ZBP1-PANoptosis pathway

　　炎症性肠病（IBD）是一种慢性、反复发作的肠道疾病，其病因复杂，发病机制尚未完全阐明，给临床管理带来了重大挑战。NINJ2基因位于第12号染色体上，该区域富集了IBD易感位点，且在巨噬细胞中高表达。然而，NINJ2在IBD中的具体功能和机制性作用在很大程度上仍未明确。本研究旨在阐明NINJ2在IBD中的功能并揭示其潜在的分子机制。通过分析临床样本并构建葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠模型，我们发现NINJ2在IBD患者和模型小鼠的结肠组织中的表达显著下调。Ninj2基因的全系统性敲除（Ninj2^-/-）导致结肠炎表型明显加重。通过巨噬细胞耗竭实验、骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）过继转移以及在小鼠中对髓系细胞特异性敲除或过表达NINJ2并诱导IBD，我们确认巨噬细胞是介导NINJ2肠道保护效应的关键效应细胞。机制研究表明，NINJ2缺陷会导致巨噬细胞内Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）的表达上调。这一上调随后触发了PANoptosis通路的激活，并增强了促炎细胞因子的产生，包括IL-1β、IL-6和IL-17。据我们所知，本研究首次提供了NINJ2通过抑制巨噬细胞中ZBP1介导的PANoptosis通路来抵抗肠道炎症并维持肠道稳态的证据。这些发现为IBD的发病机制提供了新的见解，并突出了NINJ2作为潜在治疗靶点的价值。