脑内皮细胞外泌体通过 SDF-1α/CXCR4 靶向定位及 miR-16-5p 调控代谢改善 TBI 能量功能障碍

《Cell Death Discovery》：Cerebral endothelial cell-derived exosomes target injury sites to rescue cerebral energy crisis after traumatic brain injury

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）会引发严重的脑能量危机，导致不可逆的神经退行性病变，目前尚无有效的治疗手段。传统的TBI研究忽略了脑内皮细胞（CECs）的分泌功能。本研究探讨了由CECs分泌的外泌体（CEC-Exos）是否通过SDF-1α/CXCR4信号通路实现损伤部位的靶向定位，并修复TBI引起的能量功能障碍及其潜在机制。CECs本身就表达CXCR4受体，而TBI会促使受损微环境中的SDF-1α水平升高；CEC-Exos继承了这种SDF-1α/CXCR4介导的定位能力，但这种能力在敲低siCXCR4基因后会被减弱。多组学分析发现miR-16-5p是关键的外泌体效应因子，它能够调控脑部的代谢过程，使葡萄糖代谢从糖酵解途径转向线粒体氧化磷酸化途径，从而缓解TBI引起的能量危机并恢复ATP的产生。在小鼠TBI模型中，CEC-Exos能够改善脑葡萄糖代谢不足、减少病变范围和神经元凋亡，并促进神经功能的恢复；这些作用在miR-16-5p被敲低后均会消失。由此可见，CEC-Exos通过SDF-1α/CXCR4介导的定位以及miR-16-5p调控的代谢途径，发挥内在的靶向治疗作用。我们提出了一种新的神经血管耦合机制，认为CEC-Exos可作为“内在的神经代谢耦合器”来改善神经细胞的能量代谢，为TBI的治疗提供了新的策略。