《Epilepsia》：Early treatment prevents neuronal loss in experimental status epilepticus: A magnetic resonance spectroscopic imaging study
编辑推荐：
目的：在癫痫持续状态中，人们担忧长时间高强度电发作活动会导致神经元死亡和不良预后。在癫痫持续状态的动物模型中，早期治疗终止发作可预防随后的癫痫发展。研究人员希望确定同样的治疗是否能预防与长时间发作及后续癫痫相关的神经元损伤。
方法：在成年雄性大鼠中，通过持续
目的：在癫痫持续状态中，人们担忧长时间高强度电发作活动会导致神经元死亡和不良预后。在癫痫持续状态的动物模型中，早期治疗终止发作可预防随后的癫痫发展。研究人员希望确定同样的治疗是否能预防与长时间发作及后续癫痫相关的神经元损伤。
方法：在成年雄性大鼠中，通过持续电刺激海马诱导癫痫持续状态。部分大鼠接受苯巴比妥以终止发作活动，并与未接受治疗的大鼠进行比较。在癫痫持续状态后的设定时间点（1周和8周），采用磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging, MRSI）检测选定脑区中N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）浓度（一种神经元生化标志物）。
结果：与未治疗的对照组相比，接受苯巴比妥治疗的大鼠NAA水平未见下降；而未治疗对照组在检查的边缘区域出现显著下降。这些下降与腹侧海马、嗅皮层和杏仁核的组织学评估所见神经元丢失相对应，但新皮层未见此变化。
意义：本研究表明，早期干预以终止癫痫持续状态可预防与癫痫发展相关的神经元丢失。研究结果强化了早期积极治疗癫痫持续状态以改善长期预后的原则，并支持近期临床报告中关于早期积极治疗与改善神经学结局相关的结论。
本研究旨在探讨早期治疗对实验性癫痫持续状态（status epilepticus）所致神经元丢失的预防作用。癫痫持续状态是一种以持续或反复癫痫发作为特征的神经系统急症，长时间高强度电发作活动可能导致神经元死亡和不良预后。既往在动物模型中已证实，早期终止发作可预防后续癫痫的发生，然而早期治疗能否同时防止神经元损伤始终缺乏直接证据。N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）主要存在于神经元中，是公认的神经元标志物；磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging, MRSI）可无创检测局部NAA浓度变化，已用于多种神经系统疾病及癫痫持续状态动物模型的研究。本研究利用一个特征明确的持续海马电刺激（continuous hippocampal stimulation, CHS）大鼠癫痫持续状态模型，旨在回答核心问题：一项已被证实能预防癫痫发展的早期干预，即苯巴比妥治疗，是否也能够预防神经元丢失。
研究人员在成年雄性大鼠（300–375 g）左侧腹侧海马植入双极电极，术后1周通过持续电刺激90分钟诱导癫痫持续状态。在刺激开始后60分钟，对部分大鼠腹腔注射苯巴比妥（100 mg/kg）以终止发作。实验分为三组：未刺激对照组、未治疗癫痫持续状态组和苯巴比妥治疗组。在刺激后1天（超急性期）、1周（急性期）和8周（慢性期）三个时间点，使用4.7 T磁共振系统进行MRSI采集。感兴趣区包括梨状皮层/杏仁核（ROI-1）与腹侧海马/后梨状皮层（ROI-2），并以新皮层作为无明显神经元丢失的对照区域。检测NAX（2.0 ppm峰，主要为NAA并混有少量谷氨酸、谷氨酰胺及N-乙酰谷氨酸）、肌酸（3.0 ppm）和胆碱（3.2 ppm）的峰面积。急性期大鼠在成像后取脑进行组织学分析，采用硫堇和酸性品红染色对神经元丢失进行半定量评分，并与MRSI数据行回归分析。
研究结果方面，首先，**边缘区域NAX峰显著降低而皮层无变化**。与未刺激对照组相比，慢性期未治疗组在ROI-1和ROI-2的NAX峰面积显著下降，而皮层NAX无显著改变；肌酸在边缘区域也显著降低，胆碱变化未达统计学意义。这证实癫痫持续状态选择性损害边缘结构，与新皮层无明显损伤的组织学特点一致。其次，**NAX降低与组织学神经元丢失显著相关**。急性期MRSI测得的NAX峰面积与神经元丢失评分呈显著负相关（ROI-1: R=0.856；ROI-2: R=0.879；p<0.001），验证了NAX检测能够真实反映神经元损伤程度。第三，**NAX降低具有明确的时间进程**。超急性期（1天）各区域NAX均无显著变化；急性期（1周）两个ROI显著下降；慢性期（8周）NAX值较急性期有所回升但仍低于对照组。然而，基于3D FLASH MRI的体积估算显示慢性期灰质体积缩小至对照组的65%–72%，对体积萎缩进行校正后，NAX浓度与急性期水平接近。这说明慢性期表观回升是组织萎缩导致残余神经元密度增加所致，而非神经元再生。第四，**早期苯巴比妥治疗完全阻止NAX下降**。在急性期和慢性期，治疗组两个ROI的NAX峰面积均与对照组无显著差异，而未治疗组则显著降低。这表明在癫痫持续状态发作后1小时进行干预即可有效防止神经元丢失。
讨论部分着重解读了该研究的四项关键发现：确认MRSI可检测实验性癫痫持续状态后的神经元丢失；明确可检测损伤达峰的时间约在1周；慢性期由于组织萎缩可能低估实际丢失程度；早期干预能防止神经元丢失。这些结果与既往在相同模型中早期治疗可预防癫痫发生的发现共同支持一个观点：预防癫痫持续状态引起的急性神经元损伤是预防后续癫痫的关键环节。同时，研究结果支持近期临床报告中早期积极治疗可改善神经系统结局的结论。在临床应用方面，MRSI检测神经元丢失面临缺乏治疗前基线值等挑战，但利用未受累区域与感兴趣区的NAX比值并结合正常对照数据库可能是可行的策略。此外，讨论指出影像上急性体积变化不一定代表不可逆损伤，需结合多种测量方法如体积分析与神经元浓度估算以综合判断。
研究结论部分可译为：总之，本研究表明，通过苯巴比妥进行早期干预可以预防或显著减轻边缘系统癫痫持续状态引起的损伤。研究结果强调了积极治疗以快速、可靠终止发作的重要性，而目前使用的治疗方案常常未能做到这一点。结果还提示苯巴比妥作为急性治疗癫痫持续状态的潜在价值，因其能迅速终止发作从而防止损伤，且其发作抑制作用比急性给予苯二氮卓类药物持续更久。其他药物，包括持续输注丙泊酚、苯二氮卓类和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）拮抗剂可能同样有效。基于本研究及临床观察，关键问题在于尽早、积极治疗癫痫持续状态并保持发作受抑。
