摘要
人脑是由从最早胚胎分裂开始经过衰老而不断积累的合子后突变所塑造的基因组嵌合体。本综述综合了关于神经体细胞嵌合性的起源、检测、功能后果和疾病相关性的当前证据。我们发现，体细胞变异——包括单核苷酸变异、拷贝数变异、转座元件插入、结构重排和非整倍体——通过不同的分子机制产生，如复制错误、氧化应激、DNA修复缺陷和转座元件活性，每种机制都留下特征性的突变特征。突变的发育时机是其克隆分布和功能影响的主要决定因素：早期突变产生广泛克隆，而晚期事件产生局部化或单细胞嵌合体。我们证明，即使是很小的突变神经元群体，在关键信号通路受到影响时也能破坏网络动态，如在mTOR相关皮质畸形中，非细胞自主机制驱动致痫的发生。我们的分析揭示，体细胞嵌合性为从局灶性癫痫、神经发育障碍到迟发性神经退行性疾病等多种神经系统疾病提供了统一的解释，其中包括对传统基于血液的基因检测不可见的机制。我们得出结论，将大脑理解为由数十亿个不同基因组组成的动态嵌合体——而不是单一基因组的器官——对于准确疾病建模、诊断和开发靶向疗法是至关重要的。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本研究未生成或分析任何数据集。
同行评审
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