FABP1介导的脂质代谢重编程通过维持PPARγ活性缓解肾结石中的脂毒性

《The FASEB Journal》：FABP1-Mediated Lipid Metabolic Reprogramming Buffers Lipotoxicity in Nephrolithiasis via Maintaining PPARγ Activity

　　

摘要

肾结石诱导的脂毒性是肾小管细胞死亡和肾功能下降的关键驱动因素，但针对性的药物干预仍然是临床上尚未满足的重大需求。虽然脂肪酸结合蛋白1（FABP1）被广泛认为是被动的损伤生物标志物，但其在肾结石过程中缓冲脂毒性的主动功能作用仍未被明确表征。通过整合肾结石患者的临床样本、AAV9介导的肾脏特异性Fabp1敲低小鼠模型以及HK-2细胞系，我们利用转录组学和未靶向代谢组学分析描绘了FABP1的调控图谱。此外，通过共免疫沉淀（Co-IP）和PPRE驱动的双荧光素酶报告基因实验，对核心机制相互作用进行了确定性验证。FABP1在肾结石中显著上调。机制上，晶体诱导的溶酶体应激触发Ca²⁺外流，激活钙调神经磷酸酶通路，驱动TFEB核转位及随后的FABP1转录。关键的是，FABP1作为不可或缺的核分子伴侣发挥作用，与PPARγ物理结合以维持其核心转录活性。FABP1缺失瓦解了这种防御，损害保护性脂滴的生物合成以隔离游离脂肪酸。这种失败导致了过多的4-HNE积累、明显的脂质过氧化、三羧酸循环崩溃、显著的NF-κB驱动的炎症风暴以及最终的肾功能恶化。重要的是，利用罗格列酮对PPARγ进行针对性药理学激活可以绕过FABP1耗竭，重新构建全局脂质和能量通量以挽救肾小管细胞损伤。我们的发现将FABP1从一个被动的临床生物标志物重新定义为主动的稳态缓冲剂。本研究描绘了Ca²⁺/钙调神经磷酸酶-TFEB-FABP1-PPARγ轴作为对抗脂毒性的关键防御机制，为以PPARγ为靶点的代谢干预治疗肾结石提供了令人信服的转化依据。

图形摘要

COM晶体激活Ca²⁺/钙调神经磷酸酶-TFEB通路以调节上调FABP1。在FABP1缺失的情况下，积累的游离脂肪酸导致线粒体损伤、脂质过氧化和炎症，进而导致小管损伤。相反，FABP1与PPARγ形成核复合物，介导代谢重编程和保护性脂滴形成，从而隔离过量脂质并减轻脂毒性。此外，罗格列酮治疗可以挽救FABP1缺失诱导的细胞损伤。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究的原始多组学数据已存入BioProject登录号PRJCA064960。原始未靶向代谢组学数据已存入OMIX数据库，登录号为OMIX017168。原始RNA-seq数据已存入基因组序列档案（GSA），登录号为HRA018690。所有组学数据集保持保密，并将在稿件被接受后公开发布。