摘要
卡格列净（CANA）在临床实践中表现出显著的抗肥胖作用，但其对脂肪细胞的直接内在功能仍知之甚少。本研究探讨了CANA调控脂肪生成和脂肪组织重塑的机制。我们发现，CANA能促进3T3-L1前脂肪细胞的分化和脂质积累。在机制上，CANA通过激活AMPK依赖性自噬来促进这一促脂肪生成作用。在高脂饮食（HFD）小鼠中，CANA表现出预防和治疗的益处，尽管摄食量增加，仍能减少体重增长和脂肪量，减轻肝脂肪变性和血脂异常，并改善高血糖。为了解决体外促脂肪生成与体内抗肥胖之间的悖论，我们发现了分期特异性的脂解作用。在分化过程中，CANA增加了甘油三酯（TG）和甘油的释放，但未出现净脂质丢失。在分化后成熟的脂肪细胞中，CANA也增强了甘油的释放，但显著降低了细胞内TG，反映出从脂质合成向脂质动员的转变。值得注意的是，这一脂解作用与自噬无关。此外，CANA增强了脂肪细胞的热发生和棕色化，Seahorse实验证实线粒体质子泄漏和非偶联呼吸升高。重要的是，SGLT2在3T3-L1脂肪细胞和白脂肪组织中不可检出。总之，CANA通过SGLT2非依赖的方式重编程脂肪细胞，结合AMPK/自噬依赖性分化、增强脂解和热发生，协同驱动健康的脂质周转，从而发挥抗肥胖作用。
图形摘要
卡格列净（CANA）发挥双重抗肥胖作用：AMPK/自噬依赖性脂肪生成与分期依赖性自噬非依赖性脂解和热发生相结合。在分化过程中，CANA诱导ATGL/HSL上调，增加TG/甘油释放，但未出现净脂质丢失。在分化后的成熟脂肪细胞中，这一作用转变为净动员，ATGL/HSL升高，TG降低，驱动健康的脂质周转。这些作用重编程了脂肪组织重塑和线粒体功能，支持预防和治疗的抗肥胖疗效。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
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