引言
系统性硬化症（SSc）是一种典型的免疫介导纤维化疾病，其中血管损伤、先天性和适应性免疫失调以及渐进性细胞外基质重塑共同导致皮肤和多个内部器官受损（Denton和Khanna, 2017, Varga和Abraham, 2007, Allanore等, 2015, Gabrielli等, 2009）。因此，大多数机制和治疗研究集中在间质性肺病、肺血管疾病、胃肠道受累和皮肤纤维化方面。然而，临床表型比这一经典的血管-纤维化框架更为广泛。神经系统表现，特别是自主神经功能障碍和周围神经病变，越来越被认为具有临床意义，但其机制尚不完善（Amaral等, 2013, Hughes等, 2023, Alvarez-Hernandez等, 2024, Delliaux等, 2024, Rodrigues等, 2022a, Rodrigues等, 2022b, AlMehmadi等, 2021, Raja等, 2021）。
目前的临床信号已较为一致。一项范围综述总结了SSc中跨心血管、胃肠道及其他表型的自主神经功能障碍（Hughes等, 2023）。心率变异研究报道了交感-迷走平衡的改变，并提示自主神经指标可能有助于区分SSc表型（Delliaux等, 2024, Rodrigues等, 2022a, Rodrigues等, 2022b）。自主神经功能障碍还与胃肠道转运异常和临床表型相关（Alvarez-Hernandez等, 2024），自主神经功能障碍与SSc中的微血管损伤相关（Raja等, 2021）。同时，系统性和前瞻性研究表明，周围神经病变（包括大纤维和感觉受累）在SSc中并不少见（AlMehmadi等, 2021, Raja等, 2021）。这些表现可能导致疲劳、疼痛、胃肠道运动障碍、血管不稳定和生活质量下降。尚不明确的则是这些表现如何与SSc的组织生物学相联系。
从生物学角度看，这种联系是合理的。周围神经并不孤立运作；它们依赖血管供应、免疫监视、雪旺细胞支持、细胞外基质结构以及精密调控的炎症信号。在外周神经损伤和修复过程中，巨噬细胞、T细胞、补体、趋化因子、细胞因子、雪旺细胞反应和基质重塑协调退化、轴突再生、疼痛敏化和组织修复（Wofford等, 2022, Ellis和Bennett, 2013, Martini和Willison, 2016, Lutz和Lucas, 2022, Yim和Wang, 2022）。这些过程与SSc生物学存在重叠，其中干扰素激活、髓系细胞扰动、内皮损伤、补体激活和TGF-β驱动的纤维化是反复出现的致病特征（Denton和Khanna, 2017, Varga和Abraham, 2007, Allanore等, 2015, Gabrielli等, 2009, Assassi等, 2015, Assassi等, 2019, Farutin等, 2021, Gur等, 2022, Gaydosik等, 2021, Tabib等, 2021, Kuzumi等, 2021, Fang等, 2022）。因此，SSc中的神经受累可能并非独立的疾病过程，而是与重塑皮肤、血管和内脏相同的免疫-血管-纤维化微环境的后果。
在转录组分辨率上，这一可能性在很大程度上仍未被检验。先前的总体基因表达研究确定了SSc皮肤的内禀亚集、干扰素和纤维化特征，以及治疗相关的分子程序正常化（Assassi等, 2015, Assassi等, 2019, Farutin等, 2021）。较近期的单细胞研究绘制了SSc皮肤和血液中疾病相关的成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和T细胞状态，包括LGR5阳性成纤维细胞扰动、皮肤特异性T细胞反应和成纤维细胞前体程序（Gur等, 2022, Gaydosik等, 2021, Tabib等, 2021, Kuzumi等, 2021, Fang等, 2022）。这些研究定义了SSc组织生物学的分子景观，但它们并非旨在探究自主神经功能障碍或周围神经病变。相反，临床神经生理学研究通常不包括组织水平的转录组分析。因此，SSc相关神经受累的临床认知与可能支持它的免疫-基质程序的机制理解之间仍存在差距。
我们通过一种谨慎的公开数据策略来解决这一差距。我们并未尝试从缺乏神经传导研究、定量感觉测试、心率变异、汗液运动测试、表皮内神经纤维密度或已验证神经病变终点的数据库中诊断神经病变。相反，我们探究了SSc血液和皮肤是否携带神经免疫和周围神经损伤相关的转录程序；这些程序是否与纤维化、血管损伤、干扰素、趋化因子、补体和炎性体生物学汇聚；外部的人类周围神经病变数据集是否支持机制水平的汇聚；以及单细胞数据是否将这些信号定位到合理的免疫、血管和基质细胞区室。分析流程如图1所示，公开数据集详见表1。
