延长小鼠寿命干预的共同代谢转变：肝脏糖酵解下调与氨基酸分解代谢增强及其胰高血糖素信号介导机制

《npj Aging》：Regulation of alanine glutamine asparagine catabolism is common to mouse models that extend lifespan

　　

摘要

先前的研究表明，三种延长小鼠寿命的干预措施（阿卡波糖、卡格列净或热量限制饮食）以及两种遗传模型（Snell 和 GHRKO）均下调 MEK1-ERK 和 mTOR 信号通路，并激活伴侣蛋白介导的自噬。由于在这些模型中观察到共同的信号和生理变化，我们假设它们也可能表现出影响糖酵解和能量代谢的共同变化，包括氨基酸的分解代谢。在此，我们提供了证据表明，这组衰老缓慢的小鼠下调了控制糖酵解的关键肝脏酶，但上调了参与丙氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺分解代谢并生成三羧酸循环中间产物的酶。这些结果表明，这些模型在肝脏中经历了从葡萄糖利用转向增加氨基酸分解代谢的代谢转变。同样的变化模式可以通过曲美替尼在体内复制，这是一种通过抑制 MEK1-ERK-MNK 通路来延长寿命的药物。体外模型表明，这些变化可能是次级激素信号的结果。我们的证据表明，这一第二信使很可能是胰高血糖素。胰高血糖素类似物可以模拟长寿小鼠模型中观察到的葡萄糖利用下降以及丙氨酸/谷氨酰胺/天冬酰胺分解代谢酶的增加。我们还报告了证据，表明衰老缓慢的小鼠胰腺分泌胰高血糖素增强，这与酶的变化和寿命延长相关。基于这些实验模型，我们假设胰岛素 - 胰高血糖素轴的组成部分是多种延长小鼠寿命的干预措施中所见代谢转变的基本调节因子。