ACO2变异相关视神经萎缩的多组学功能研究揭示柠檬酸积累在病理生理机制中的关键作用

《Scientific Reports》：Pathophysiological insights into ACO2-related inherited disorders through combined functional and multi-omic analyses of ACO2 patient-derived fibroblasts

　　

摘要

ACO2编码线粒体异柠檬酸脱氢酶，参与三羧酸循环的第二步反应。ACO2变异会导致显性或隐性遗传的孤立性视神经萎缩，其特征为视神经退行性变并导致视力丧失，临床表型具有高度异质性，从症状轻微到法定盲患者不等。ACO2变异还会导致罕见的严重综合征表现，如婴儿小脑-视网膜变性，其特征为发育迟缓、躯干肌张力低下、共济失调、癫痫发作、视神经萎缩和视网膜变性。由于ACO2的病理生理机制尚未得到充分表征，且目前尚无针对ACO2相关疾病的治疗方法，我们将功能研究与携带ACO2变异的患者来源成纤维细胞的多组学分析相结合。本研究显示，ACO2变异会降低ACO2蛋白水平、ACO2和胞质ACO1 mRNA表达以及线粒体DNA水平。代谢组学分析鉴定出14种具有区分性的代谢物，涉及氨基酸代谢、三羧酸循环、核苷酸和脂质代谢。转录组学分析揭示了免疫相关通路的下调和细胞周期相关通路的上调。这些结果为ACO2缺乏对细胞的全面影响提供了新见解，超越了其在三羧酸循环中的主要作用，并确定柠檬酸积累是ACO2病理生理机制中的关键决定因素。