《Nutrients》：Refeeding the Gut in Anorexia Nervosa: Microbiome, Nutritional Rehabilitation and Dietetic Care
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神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）以严重饮食限制为特征，其影响不仅限于体重，还涉及胃肠功能、饮食耐受性及肠道微生物组。体重恢复仍是治疗的核心目标，但研究表明，微生物组成、微生物代谢产物及胃肠道症状的恢复速度可能并不与体重同步。本叙述性综述
神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）以严重饮食限制为特征，其影响不仅限于体重，还涉及胃肠功能、饮食耐受性及肠道微生物组。体重恢复仍是治疗的核心目标，但研究表明，微生物组成、微生物代谢产物及胃肠道症状的恢复速度可能并不与体重同步。本叙述性综述通过再喂养与饮食治疗的临床背景，探讨AN中的肠道微生物组改变。人体及转化研究描述了微生物多样性的变化，包括碳水化合物发酵菌群及其下游代谢产物（如短链脂肪酸，包括丁酸）、黏液降解菌群、神经活性粪便代谢物、免疫标志物及微生物功能通路的变化。在再喂养期间，肠道微生物组可利用的底物受以下因素影响：计划能量摄入的增加幅度、计划膳食的实际完成程度、胃肠道耐受性、口服营养补充剂的使用、便秘、泻药暴露或其他药物使用、饮食多样性以及可发酵底物的逐步恢复。当前干预证据不支持将益生菌、益生元或合生元常规用于体重恢复、进食障碍精神病理学改善或靶向微生物组调节。含纤维食物、发酵食品及饮食多样性可能对膳食底物暴露和胃肠道耐受性具有意义，但其在AN康复期间的应用应被视为务实的饮食治疗，而非已确立的微生物组特异性治疗。其引入应始终从属于充足能量供给、耐受性、饮食模式正常化及避免强化限制性行为。营养师可将微生物组相关知识转化为审慎的营养决策，同时确保患者护理始终以康复、安全及膳食充足性为核心。
论文主体内容总结
1. 引言
神经性厌食症是一种以限制性进食、恐胖及体像障碍为特征的精神疾病。长期能量限制影响营养稳态相关的几乎所有系统，包括内分泌功能、胃肠动力、免疫活动、身体成分及能量代谢。因此，治疗目标不仅在于逆转低体重，还在于恢复营养状态、躯体功能及患者长期耐受和维持充分食物摄入的能力。体重恢复是AN治疗的主要目标，但体重增加并不总是意味着完全的生物学恢复。许多患者在营养康复期间及之后仍报告胃肠道症状，如早饱、腹胀、便秘、腹部不适及饥饿或饱腹感信号改变，这些症状可能增加进食焦虑并使再喂养过程更加困难。肠道微生物组在此背景下备受关注，因为它直接受膳食摄入、能量供应及饮食组成的影响。在AN中，长期限制改变了肠道微生物可利用的底物，可能有利于适应低能量和底物受限肠道环境的微生物群落。再喂养因此代表了一个关键时期，也是探索饮食变化与肠道微生物组关系的独特机会。食物多样性、肠内或口服营养支持及药物使用均可能影响肠道环境。已有综述描述了AN中的肠道微生物组改变及其与肠脑轴的潜在联系，但对这些发现在营养康复期间应如何解读关注较少，因此本综述通过再喂养和饮食治疗的实践背景审视AN中的肠道微生物组改变。
2. 材料与方法
本文为叙述性文献综述，整合了通过PubMed、Scopus和Google Scholar检索确定的相关研究证据，覆盖自数据库建库至2026年6月的文献。检索词包括“神经性厌食症”“进食障碍”“肠道微生物组”“肠道菌群”“菌群失调”“微生物代谢产物”“短链脂肪酸”“丁酸”“再喂养”“营养康复”“体重恢复”“胃肠道症状”“便秘”“饮食多样性”“膳食纤维”“发酵食品”“益生菌”“益生元”“合生元”“营养师”及“饮食治疗”等，并采用布尔运算符进行组合。文献选择优先考虑系统综述和荟萃分析，其次为AN人体研究，尤其是纵向、干预及多组学研究。来自健康人群、其他临床人群及动物或转化模型的证据仅在有助于解释机制或确定未来研究方向时纳入，但不视为与AN特异性临床证据等同。由于本文为叙述性综述，未进行荟萃分析。
3. 体重恢复与胃肠道、饮食及微生物组相关结局
体重恢复是AN治疗的核心目标，但仅凭体重无法描述完整的生物学恢复过程。胃肠道不适可能在体重增加后仍持续存在，饮食多样性在恢复早期可能仍然有限，纵向研究显示肠道微生物组在再营养或短期体重恢复后可能仍与健康个体存在差异，微生物代谢产物（包括短链脂肪酸和神经递质相关粪便代谢物）也可能未完全恢复。Mack等人的研究首次提供了纵向证据，表明体重增加不一定恢复AN患者的肠道微生物组组成或微生物代谢产物模式，体重改善并未伴随粪便微生物组组成、微生物发酵谱或胃肠道不适的同步恢复。Kleiman等人也得出类似结论，尽管微生物组在治疗期间发生变化，但α多样性在入院和出院时均低于健康对照。Monteleone等人发现，与对照组相比，患者在体重不足和体重恢复状态下均表现出细菌丰富度降低、拟杆菌门与芽孢杆菌门比值增加及多个分类水平的细菌丰度改变，且细菌-代谢物关系在不同组间存在差异。Schulz等人在青少年中的研究显示，短期体重恢复后α多样性增加，但β多样性仍与健康对照存在明显差异。Prochazkova等人的研究显示，尽管BMI和进食障碍精神病理学显著改善，但多种微生物和代谢物异常持续存在，包括核心微生物组耗竭及粪便血清素、γ-氨基丁酸、多巴胺、丁酸和乙酸水平降低。因此，微生物组相关恢复不应仅通过多样性指数判断，还应考虑微生物组成、发酵模式和粪便代谢产物。体重、胃肠道症状、微生物组成和微生物代谢产物可能不会以相同速度恢复。
4. 神经性厌食症中与营养相关的肠道微生物组改变
AN人体研究反复报道肠道微生物组紊乱，但不同队列、疾病阶段和分析方法之间报告的变化存在差异。微生物多样性在AN中应谨慎解读，α多样性降低并非在所有研究或所有多样性指数中均一致。与碳水化合物发酵和短链脂肪酸产生相关的细菌（如罗斯氏菌属、粪杆菌属、毛螺菌属、布劳特氏菌属和梭菌属）丰度降低或改变在多篇研究中被报道，这些细菌参与非消化性碳水化合物的发酵和丁酸等代谢产物的产生。在功能层面，宏基因组研究显示AN微生物组中发酵通路代表性更高，而碳水化合物降解能力较对照降低。黏蛋白降解菌（特别是阿克曼氏菌）的增加被部分研究报道，应视为微生物对饮食限制的适应反应而非原发性异常。粪便代谢物方面，部分AN队列中乙酸、丙酸、丁酸或总短链脂肪酸浓度降低，支链脂肪酸谱在体重增加后仍存在改变。粪便代谢物水平受微生物产生、吸收、粪便转运及近期摄入的影响，其价值在于显示肠道微生物组在限制和再喂养的营养背景下的功能状态。免疫标志物方面，细胞因子结果在各标志物水平上并不一致，应结合营养状态、病程和恢复阶段进行讨论。目前，微生物组证据尚不支持根据微生物标志物纠正特定细菌类群或指导干预，其意义在于补充既定的营养康复原则。
5. 再喂养、胃肠道耐受性与微生物适应
再喂养研究通常关注营养摄入如何推进、体重是否安全恢复及医疗稳定性是否实现，而对实际完成、耐受、消化并随时间输送到肠道的摄入关注较少。胃肠道耐受性是决定能量目标、食物多样性、含纤维食物和可发酵底物能否在实践中恢复的条件之一。AN中描述有胃排空延迟、胃容受性受损和肠道转运延迟，且胃肠道不适常被患者解读为进食有害的证据。前瞻性研究显示多数胃肠道症状在再喂养期间改善，尽管热量摄入大幅增加。胃容受性受损在营养康复后改善，但进食及餐后感觉相关的焦虑可能持续存在。住院治疗中，腹痛和便秘随时间改善，而消化不良和腹胀相关症状更具抵抗性。快速再喂养试验（StRONG试验）表明，在适当监测下，高热量再喂养可更早恢复医疗稳定性，但未显示微生物组组成、微生物代谢或胃肠道耐受性以相同速度恢复。便秘在再喂养期间具有特殊相关性，因为它影响进餐耐受性和可发酵底物向结肠的输送。纤维和可发酵碳水化合物的引入时机很重要，应在营养充足性和进餐规律性建立后，根据粪便模式、水合状态、腹部症状及餐后感觉耐受性逐步扩展。微生物变化与底物输送模式的关系比与体重增加本身的关系更密切，粪便微生物组和代谢物谱反映的是实际完成和耐受的膳食累积效应。微生物组恢复可能取决于持续、耐受且营养多样化的摄入，而非仅依赖体重增加。
6. 微生物组相关通路在食欲、情绪和恢复中的作用
短链脂肪酸提供了膳食底物可用性、微生物代谢和宿主信号之间最清晰的联系之一。AN人体研究支持微生物发酵的改变，但粪便短链脂肪酸水平受产生、吸收、粪便转运、样本处理及近期摄入等多因素影响，应结合膳食暴露和临床耐受性进行解读。神经活性代谢物方面，关键问题是肠道代谢是否在恢复期间影响食欲感知、内脏感觉和情绪相关症状，同时应避免将粪便代谢物直接解读为大脑神经传递的指标。色氨酸代谢是核心讨论点，肠道细菌可影响血清素、犬尿氨酸和吲哚相关通路之间的平衡。Prochazkova等人提供了AN中粪便血清素、γ-氨基丁酸和多巴胺水平降低的直接证据，但应解读为肠道代谢改变的证据，而非中枢神经传递的标志。屏障和免疫通路方面，丁酸对上皮能量代谢和屏障相关信号有贡献，但AN中屏障功能障碍的直接人体证据仍然有限。细胞因子结果呈现非均匀模式，不支持下结论认为AN是统一的促炎状态。ClpB/α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）分子模拟是特异性较强的微生物组相关假说，涉及肠道细菌、适应性免疫和饱腹感信号之间的明确分子联系，但应视为机制假说而非治疗证据。微生物组移植研究方面，部分研究显示接受AN患者微生物群的小鼠体重增加减少或行为改变，但其他研究未复制相同效应，结果不一致提示应避免对粪菌移植实验进行简单因果解读，这些证据应用于机制解释而非常规饮食决策。
7. 营养康复期间与肠道微生物组相关的饮食策略
益生菌、益生元和合生元方面，AN特异性干预证据仍然有限且异质性高。早期干预研究主要基于营养康复期间提供的活菌乳制品，近期研究转向菌株明确的益生菌补充。AN中直接适用的益生菌试验是?aja等人在儿童和青少年AN伴便秘患者中进行的随机双盲安慰剂对照研究，使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938，主要终点（三个月便秘缓解）未明确显示优于安慰剂，排便模式和体重正常化仅作为次要结局报告。该试验不确立益生菌作为AN常规治疗、体重恢复或靶向微生物组调节的手段。当前证据不支持在AN中常规使用益生菌、益生元或合生元用于体重恢复、进食障碍精神病理学、情绪症状、胃肠道症状缓解或靶向微生物组调节。食物为基础的策略方面，含纤维食物的重新引入应在规律进食和充足能量摄入建立后进行，根据粪便模式、水合状态、腹部症状和维持充分食物摄入的能力逐步扩展，目标不是恢复早期的高纤维饮食，而是在不替代高能量密度食物的情况下逐步恢复可耐受的含纤维食物。发酵食品可作为饮食扩展的可接受组成部分，但不应作为菌株明确益生菌的治疗替代品。饮食多样性可能比孤立的微生物组导向成分对AN康复更具相关性，水果、蔬菜、豆类、全谷物、坚果、种子等植物性食物的引入不应替代高能量密度食物、减少膳食脂肪、增加超出耐受范围的餐量或强化限制性低能量食物选择。
8. 营养师在微生物组知情营养康复中的作用
微生物组研究可能拓宽对AN营养康复的理解，但补充而非替代主要护理优先事项。体重恢复、医疗稳定性、充足能量和营养素摄入、胃肠道耐受性和饮食灵活性仍是临床基础。当前证据不支持常规微生物组检测或使用微生物组谱指导临床饮食干预。营养护理应基于个体化体重恢复目标、医疗风险监测及在多学科协调治疗中提供的饮食咨询。在临床实践中，微生物组相关知识可通过营养师在AN康复中已进行的常规决策加以应用，包括评估能量和蛋白质摄入是否充足、进餐是否完成、口服补充剂是否支持而非替代食物暴露，以及胃肠道症状、粪便模式、水合状态和泻药或药物史是否可指导饮食进展速度。微生物组相关策略应保持以康复为中心：早期再喂养中规律和充足的摄入优先，摄入更稳定后可根据症状逐步重新引入含纤维食物，发酵食品可作为耐受食物纳入饮食多样性，益生菌或益生元仅在有明确临床理由和安全审查时保留。常规临床管理AN不需要微生物组测量，临床评估应聚焦于充足摄入、进餐完成、饮食扩展耐受性、食物多样性恢复和限制性食物规则减少。未来研究应超越描述体重增加前后的微生物差异，纵向队列和试验应同时测量实际完成的摄入、饮食组成、饮食多样性、口服补充剂使用、纤维进展、胃肠道症状、粪便模式、泻药或药物暴露及治疗环境。微生物组导向的饮食信息可能无意中强化限制性饮食模式，应优先考虑灵活性、充足性和饮食行为正常化，而非增加新的饮食限制。
9. 局限性
大多数AN肠道微生物组研究样本量小，在设计、人群、治疗环境和评估时间上存在差异。横断面研究、短期纵向队列、干预研究和转化模型不能以相同的临床确定性进行解读。年龄、病程、疾病阶段和体重恢复程度的差异进一步限制了研究间的比较。大多数队列以女性为主或完全为女性，限制了向男性和更多样化AN人群的推广。方法学异质性包括测序方法、分类分辨率、样本处理、生物信息学流程、代谢物评估和功能通路报告的差异。关键临床混杂因素（包括习惯性和近期膳食摄入、再喂养期间实现能量摄入、口服补充剂使用、纤维摄入、肠道转运、粪便模式、便秘、泻药使用或停用、药物暴露和体力活动）未得到一致测量或校正。此外，本文为叙述性综述，未进行正式偏倚风险评估或定量综合。
10. 结论
体重恢复仍是AN治疗的基石，但体重增加可能不与胃肠道症状改善、更广泛食物重新引入或肠道微生物组组成变化同步。营养康复应旨在实现充足能量和营养素摄入、规律进餐、肠道规律性及更广泛食物的逐步重新引入，而不加重胃肠道症状或强化限制性进食。肠道微生物组变化可能伴随这些过程，但当前发现未确立菌群失调与AN之间的因果关系，也未确定菌群失调是否为临床可操作的靶点。益生菌、益生元、合生元和发酵食品在AN营养康复期间的研究仍然稀少且异质，现有证据不足以推荐其常规用于增强体重恢复、缓解胃肠道症状、改善进食障碍精神病理学或有效调节肠道微生物组。含纤维食物、发酵食品和更广泛的饮食多样性可在支持营养充足性且不过度增加餐量或替代高能量密度食物时纳入。在多学科治疗中，营养师可利用实际摄入、胃肠道耐受性、肠道功能和限制性食物选择等信息指导营养康复。未来研究应区分体重增加与饮食组成、实际摄入、肠道转运、药物暴露和恢复时间的影响，并确定微生物组变化是否与胃肠道耐受性、饮食多样性和长期结局的持续改善相关。研究还应扩展至细菌组之外，更好地表征未被充分探索的真菌组、病毒组和古菌组，并结合微生物活性和代谢物谱的功能分析。
