《Cancers》：Circulating Tumor DNA-Based Molecular Residual Disease in Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer: Biology, Assays, and the Path Toward MRD-Guided Care
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完全手术切除仍是早期非小细胞肺癌（NSCLC）治愈性治疗的基石，然而，尽管接受了宏观上完全的手术且常规分期为阴性，仍有相当比例的患者复发。这种残余风险反映了微转移性疾病，其低于计算机断层扫描的分辨率，而目前的临床病理危险因素仅能粗略预测。循环肿瘤DNA（cir
完全手术切除仍是早期非小细胞肺癌（NSCLC）治愈性治疗的基石，然而，尽管接受了宏观上完全的手术且常规分期为阴性，仍有相当比例的患者复发。这种残余风险反映了微转移性疾病，其低于计算机断层扫描的分辨率，而目前的临床病理危险因素仅能粗略预测。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）直接提供了这种分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）的血液学读数，其在根治性治疗后检测到是已知最强的复发预测因子之一，且ctDNA常在影像学进展前数月即升高。在这篇基于截至2026年9月12日文献检索的叙述性综述中，研究人员综合了支持切除后NSCLC中ctDNA-MRD的基础和转化文献。他们概述了通过连续采样和系统发育研究确立的ctDNA释放与转移播散的生物学；标志点（landmark）和纵向（longitudinal）MRD的预后表现，并量化列于主要队列、荟萃分析和试验嵌套分析中；决定何时采样具有信息价值的围手术期动力学；肿瘤指导（tumor-informed）与肿瘤未知（tumor-agnostic）检测方法的分析设计及其敏感性的决定因素；以及假阴性和假阳性结果的生物学和技术来源，其中克隆性造血和低脱落组织学类型影响最为重大。他们随后将MRD置于当代围手术期治疗格局中——辅助靶向治疗和免疫治疗，以及新辅助和围手术期化学免疫治疗——并回顾了新兴的、仍处于研究阶段的MRD指导的强化和降阶治疗模式，包括MRD选择的MERMAID试验的提前终止。最后，他们总结了将强大的预后生物标志物与经过验证的预测工具区分开来的分析学、证据和实施障碍，以及指南机构和监管机构当前的立场，并提出了弥合这一差距所需的试验设计要求。
1. Introduction
完全切除是早期非小细胞肺癌（NSCLC）治愈性治疗的基石，但仍有相当比例患者复发。传统分期和临床病理因素对个体风险预测能力有限。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为分子残留病灶（MRD）标志物，被证明是当前切除后NSCLC中最有力的预后生物标志物。本综述旨在综合生物学机制、检测平台和临床试验证据，并严格区分预后价值与预测价值。
2. Foundations: What MRD Measures and Why It Matters
MRD指治疗结束后低于影像学检测阈值的肿瘤来源物质。ctDNA-MRD通过检测血浆游离DNA中肿瘤特异性突变实现。两种采样策略：标志点（landmark）检测在术后2-6周进行单次评估，纵向（longitudinal）检测则在随访期间系列采样。MRD阳性的定义依赖于检测平台的检测限（LOD），因此阴性结果是assay相对的。
3. The Biology of ctDNA Shedding and Dissemination
TRACERx研究显示，术前ctDNA检测与肿瘤体积、增殖、组织学亚型和坏死相关，克隆突变比亚克隆突变更易脱落。低体积、惰性或贴壁为主的肿瘤可能无法检测到ctDNA，这构成生物学检测极限。纵向分析证明ctDNA可追踪转移复发的克隆组成，并常早于临床复发。
4. Prognostic Value of MRD in Resected NSCLC
多项研究（如CAPP-seq、LUNGCA-1、RaDaR）证实MRD阳性与复发风险显著相关，风险比（HR）高且可重复。荟萃分析显示术后ctDNA阳性复发合并HR为7.5，但标志点敏感度仅约0.50，纵向检测可提高至0.74。持续MRD阴性可识别“可能治愈”人群，长期监测可重新分类早期阴性后转为阳性的患者。
5. Timing: The Perioperative Kinetics That Govern Detection
手术导致总游离DNA升高，稀释肿瘤信号；ctDNA半衰期约35分钟，术后数天仍可检测提示存在残余疾病。2-6周标志点窗口是基于实际操作和试验设计的惯例，而非正式比较得出的最优时间。MRD相比影像学复发的中位领先时间约4.7个月，构成潜在治疗干预的机会窗口。
6. Assay Design and Analytical Sensitivity
两类主要检测设计：肿瘤指导（tumor-informed）需组织测序建立个体化突变追踪集，LOD极低；肿瘤未知（tumor-agnostic）使用固定panel，操作便捷但背景噪声高。头对头比较显示，个性化panel在相同血浆样本中敏感度显著高于肿瘤未知固定panel（40.9% vs 13.6%）和肿瘤指导固定panel（27.3%），且特异性达100%。全基因组信息和相位变异方法可将LOD降至1-3 ppm，但临床敏感度仍受肿瘤脱落生物学限制。
7. Technical and Biological Challenges: False Negatives, False Positives, and Discordance
假阴性多源于生物学因素，如低脱落组织学、低肿瘤体积；技术因素包括血浆量不足或追踪变异数少。假阳性主要源于克隆性造血（CHIP），白细胞突变污染血浆信号，可通过配对白细胞测序过滤。检测结果与组织基因型的差异由空间和时间异质性导致，支持肿瘤指导设计并需谨慎解读单次结果。
MRD-Negative Results and Negative Predictive Value
阴性结果的阴性预测值（NPV）取决于检测灵敏度、残余病概率和采样次数。单次标志点阴性在II-III期患者中NPV约70-80%，即约四分之一到五分之一的阴性者仍会复发；连续监测阴性可将NPV提高至96.8%。临床应将NPV作为概率告知患者，而非简单的“无残留病”。
8. The Treatment-Defining Trials and Where MRD Fits
围手术期治疗包括辅助靶向治疗（如ADAURA、ALINA）、辅助免疫治疗（IMpower010、KEYNOTE-091）以及新辅助/围手术期化学免疫治疗（CheckMate 816、KEYNOTE-671、AEGEAN等）。MRD在此可作为新辅助治疗的药效学读数、术后风险分层工具和试验富集标准。现有试验中，MRD阳性患者复发风险极高，但尚无试验证明MRD可预测特定治疗方案的获益。
9. From Prognostication to Action: MRD-Guided Escalation and De-Escalation
MRD是预后而非预测生物标志物。MRD选择的MERMAID-1和-2试验因标准治疗改变而提前终止，因此MRD引导强化治疗的假设尚未得到充分检验。结直肠癌DYNAMIC试验证明基于ctDNA的降阶策略可减少化疗暴露而不影响复发。NSCLC中MRD指导的强化或降阶治疗仍属研究性质，应在试验框架内实施。
10. Limitations and Unresolved Challenges
主要局限包括：灵敏度受肿瘤脱落限制，阴性结果不能等同无病；MRD预测价值尚未确立；依据MRD采取行动可能带来过度治疗或领先时间偏倚；证据基础不均质，多数来自EGFR富集队列或跨瘤种验证的检测平台；分析标准化和跨平台可交换性不足。本综述为叙述性，文献选择代表性而非系统性汇总。
11. Implementation, Guidelines, and Barriers to Adoption
指南和监管机构认可分析有效性和临床有效性，但临床效用尚未证实。ESMO、ASCO-CAP、IASLC及ATORG共识均不建议将MRD作为常规治疗决策的唯一依据。FDA指南接受ctDNA用于患者富集和反应评价，但未将其作为可靠的预后替代终点。实施障碍包括组织获取与周转时间、CHIP过滤、标准化报告、报销及医疗可及性。
12. Future Directions
三个优先方向：提高灵敏度，包括全基因组、相位变异和片段组学
