《Toxins》：Early Onset of AbobotulinumtoxinA Effects in Post-Stroke Upper Limb Spasticity: A Prospective Observational Pilot Study
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上肢痉挛是卒中的常见并发症，对运动功能、关节活动度和生活质量产生负面影响。尽管abobotulinumtoxinA广泛用于治疗局灶性卒中后痉挛，但关于其早期起效时间的证据仍然有限。这项前瞻性观察性初步研究调查了abobotulinumtoxinA对20名卒中后
上肢痉挛是卒中的常见并发症，对运动功能、关节活动度和生活质量产生负面影响。尽管abobotulinumtoxinA广泛用于治疗局灶性卒中后痉挛，但关于其早期起效时间的证据仍然有限。这项前瞻性观察性初步研究调查了abobotulinumtoxinA对20名卒中后上肢痉挛成年患者的早期临床、功能及神经生理学效应。患者接受超声引导下肱二头肌和指浅屈肌注射，并在治疗前（基线）、治疗后24小时、5天、7天、14天和30天进行评估。结局指标包括改良Ashworth量表（Modified Ashworth Scale, MAS）、被动关节活动度（passive range of motion, ROM）、照护者报告的采用视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评估的手功能，以及复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, cMAP）记录。24小时时未观察到显著变化。在第5天评估时检测到痉挛显著降低，同时伴随ROM和功能结局的显著改善。神经生理学评估显示，在第5天评估时cMAP波幅显著降低，表明早期神经肌肉传递阻滞出现。临床改善也首次在第5天评估时被检测到，并在后续评估中持续至第30天。这些发现表明，abobotulinumtoxinA具有临床意义的效果可在注射后第5天的首次预定评估中被检测到。由于在24小时至第5天之间没有中期评估，因此无法确定治疗起效的确切时间。多模式评估方法可能有助于表征治疗相关的早期变化，并为未来研究辅助康复干预的时机提供有用信息。
**研究背景与问题**
卒中后上肢痉挛是常见的并发症，约影响30%–40%的幸存者，可导致疼痛、关节活动度受限、自主运动受损、功能受限及生活质量下降。痉挛源于上运动神经元通路损伤，表现为速度依赖性肌张力增高，并伴有异常反射活动和感觉运动控制改变。若不及时处理，可继发肌肉缩短、关节挛缩、个人护理困难及照护者负担加重。A型肉毒毒素（BoNT-A）是局灶性卒中后痉挛的一线药物治疗，其中abobotulinumtoxinA（Dysport?）在临床广泛应用，并显示出良好的疗效与安全性。BoNT-A通过裂解突触体相关蛋白25（SNAP-25）抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，从而可逆性地降低肌肉过度活动。尽管BoNT-A的临床疗效已确立，但多数研究聚焦于注射后数周（即最大临床获益期）的结局，其早期起效的时间特征尚未被充分刻画。常规临床量表如改良Ashworth量表（MAS）可能不足以敏感地检测肌肉特性的细微早期变化，而仪器及神经生理学评估（如复合肌肉动作电位cMAP记录）或可在临床可见改善前提供客观的生物学标记。因此，该研究旨在采用多模式评估方法，探索abobotulinumtoxinA在卒中后上肢痉挛患者中的早期临床、功能及神经生理学效应，并假设治疗相关变化可在达到最大临床获益前被检测到，且具有临床意义的效果将在注射后最初几周内出现。
**研究设计与方法概述**
这是一项前瞻性观察性初步研究（pilot study），样本来源于意大利巴里综合医院（Policlinico di Bari）神经康复单元，共纳入20例缺血性卒中后慢性上肢痉挛成人患者（卒中后6–18个月）。所有受试者均接受超声引导下abobotulinumtoxinA注射至肱二头肌（BB）和指浅屈肌（FDS），剂量个体化。主要技术方法包括：临床痉挛评估采用改良Ashworth量表（MAS）；被动关节活动度（ROM）采用标准测角器测量；功能结局采用照护者报告的视觉模拟量表（VAS）评估手相关日常生活活动难度；神经生理学评估采用复合肌肉动作电位（cMAP）记录，刺激相应神经（肌皮神经、正中神经），记录波幅和面积。评估时间点为基线（T0）、注射后24小时（T1）、5天（T2）、7天（T3）、14天（T4）和30天（T5）。统计采用Friedman检验和Wilcoxon符号秩检验（Bonferroni校正）。
**主要研究结果**
**2.1 患者特征**：20例患者完成全部评估，无严重治疗相关不良事件。
**2.2 临床痉挛评估**：MAS评分在基线时中位数为3（范围2–4）。注射后24小时无显著变化。第5天（T2）检测到显著降低（中位数2，范围2–3，p=0.0228），第7天、第14天和第30天进一步降至中位数1.5（范围1.5–3，p=0.0032），且后三个时间点之间无显著差异。
**2.3 被动关节活动度**：肘关节被动伸展ROM在24小时无显著变化。第5天显著增加（从基线90°至140°，p=0.0012），第7天进一步改善，第14天和第30天保持稳定（中位数170°，p=0.0010）。T1至T2间差异显著，第7天后无显著变化。
**2.4 功能结局**：照护者报告的VAS手功能评分基线中位数为8.5。24小时无显著变化。第5天首次显著改善（降至6，p=0.0012），第7天进一步改善（3.5），第14天和第30天保持稳定（中位数3）。T2与后续评估间有显著差异，而T3、T4、T5之间无显著差异。
**2.5 神经生理学评估**：cMAP波幅在24小时无显著变化。第5天首次检测到显著降低（从13.3 mV降至11.3 mV，p=0.0013），第7天进一步降低（5.1 mV），第14天和第30天基本稳定（4.9 mV）。T3与T4、T5之间差异显著（p=0.0348），T4与T5之间无显著差异。
**2.6 治疗相关变化的时间特征**：总体上，临床、功能和神经生理学指标的显著变化均首次在第5天预定评估中被检测到，第7天出现进一步变化，随后至第30天保持相对稳定。由于24小时至第5天之间无评估，无法确定治疗起效的确切时间点。
**讨论与结论**
该研究的主要发现是：在预定义评估时间表中，第5天评估首次检测到跨临床、功能和神经生理学指标的显著变化，并持续至第30天。但研究人员强调不能据此将第5天判定为精确起效时间，而应理解为在该时间点已能检测到治疗相关变化。这一时间特征与BoNT-A的药效动力学一致：毒素内化后裂解SNAP-25，抑制乙酰胆碱释放，需要数天才能产生临床可检测的效果。cMAP波幅的显著降低为BoNT-A诱导的神经肌肉传递阻滞提供了客观证据，与临床改善平行。ROM和功能结局的改善提示肌肉过度活动的降低可转化为有临床意义的获益，可能有助于康复干预和日常生活活动。选择照护者VAS和MAS是基于其在早期反应检测中的实用性和广泛认可性，尽管存在局限性。研究局限包括：观察性设计、无对照组、样本量小、仅纳入缺血性卒中、评估者未设盲、患者同时接受康复训练、仅评估两块屈肌、随访仅30天等。未来研究需更大样本、更异质人群，并探究早期神经生理变化是否预测长期功能恢复。结论认为，abobotulinumtoxinA在卒中后上肢痉挛中表现出早期临床活性，在第5天评估首次检测到临床、功能和神经生理学的显著变化；由于24小时至第5天之间无评估，确切起效时间不能被确定。多模式评估方法有助于早期识别治疗相关变化，并为未来研究辅助康复干预的时机提供参考。需更大规模对照研究确认。
