《Bioengineering》：3D-Printed and Biofabricated Scaffolds for Osteoporotic Bone Defect Repair: Mechanical Adaptation, Redox Control, Senescence Modulation and Osteoimmunomodulation
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脆性骨折和骨质疏松性骨丢失在老龄化人群中构成日益加重的全球负担：2021年全球疾病负担研究估计，2021年新发骨折1.7279亿例、现患病例4.5331亿例、伤残所致健康寿命损失年2518万年，然而由此产生的骨缺损仍采用在健康骨中验证的移植物和支架进行管理。骨
脆性骨折和骨质疏松性骨丢失在老龄化人群中构成日益加重的全球负担：2021年全球疾病负担研究估计，2021年新发骨折1.7279亿例、现患病例4.5331亿例、伤残所致健康寿命损失年2518万年，然而由此产生的骨缺损仍采用在健康骨中验证的移植物和支架进行管理。骨质疏松骨不仅是稀疏的正常骨，而是一个独特的再生微环境；研究人员提出，在该微环境中，氧化应激、细胞衰老和成骨偶联的H型血管（type-H vasculature）丢失构成了一个相互强化的三要素，并叠加于脂肪生成偏向的祖细胞库、迟钝的骨细胞机械转导和免疫衰老之上。增材制造和生物制造可实现患者特异性的几何结构以及力学和生物学线索的空间与时间编程。本综述评估了四个相互依赖的设计轴——通过功能梯度、骨小梁模拟结构实现的机械适应；氧化还原调控；衰老调节；以及与血管化偶联的骨免疫调节——并区分了研究类型、疾病特异性和作者提出的假说。最直接的临床信号来自机械方面：在一项纳入163个腰椎椎间融合节段的回顾性队列中，打印多孔钛的沉降发生率为5.5%，而实体钛为24.4%。相比之下，几乎所有氧化还原、衰老和免疫调节支架证据仍处于临床前阶段：骨质疏松特异性的证据主要依赖于去卵巢啮齿动物，其余大部分来自非骨质疏松模型。在所描述的检索范围内，研究人员未发现任何已完成临床评估并在骨质疏松定义人群中报告结果的 multifunctional 支架。作为作者提出的概念框架而非既定结果，研究人员建议这些轴应按顺序而非叠加方式参与，并且时机、剂量和空间分布可能比生物活性的数量更为重要。
1. 引言
全球骨折负担沉重，骨质疏松性骨缺损重建需求日益增长。骨质疏松骨修复困难不仅因骨量减少，更因愈合微环境异常。自体移植物供区有限，异体移植物整合不确定，刚性金属植入物存在应力遮挡。增材制造与生物制造可实现患者特异性几何结构及生物线索的时空编程，部分已进入临床，如打印多孔钛在腰椎融合中沉降率低于实体钛。本综述提出整合机械适应、氧化还原调控、衰老调节与免疫血管偶联的设计框架，并区分证据类型与直接性。
2. 综述方法
本综述为叙述性而非系统性综述，未注册方案，未进行荟萃分析。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science至2026年8月，并检索了临床试验注册平台。仅纳入英文期刊文章和综述，通过标题和摘要筛选。间接证据被纳入但标注为间接，并与直接骨质疏松缺损支架证据区分。证据描述符报告研究类型和直接性，而非单一等级层级。
3. 骨质疏松骨作为独特的再生微环境
骨质疏松骨存在骨髓间充质干细胞（MSC）偏向脂肪生成、成骨能力下降、细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）升高。氧化应激与衰老形成双向放大的氧化还原-衰老轴，并与H型血管（CD31-high/endomucin-high） decline 构成相互强化的三要素。骨细胞机械转导随年龄减弱，有效合成代谢阈值升高。合并症如糖皮质激素过量、2型糖尿病等进一步损害愈合。因此，骨质疏松微环境可能需要同时针对多个节点。
4. 材料、生物制造与机械适应
材料选择在强度、生物活性、降解和免疫相容性间权衡。磷酸钙陶瓷、生物活性玻璃、聚己内酯（PCL）、水凝胶等各有优劣。打印路线包括材料挤出、粉末床熔融、光聚合和粘结剂喷射，生物制造模态在细胞存活和力学性能间取舍。功能梯度和多材料打印可实现空间和时序编程。力学设计需兼顾初始稳定性和避免应力遮挡，多孔结构降低有效刚度。孔隙率存在宏观、微观与纳米尺度之分，功能梯度结构可调和强度与组织长入的矛盾。
5. 氧化还原调控与衰老调节
活性氧（ROS）促进破骨细胞生成并抑制成骨。纳米氧化铈（nanoceria）具有类超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，在3D打印支架中产生早期抗氧化和抗炎作用。但纳米氧化铈在酸性环境中可能促氧化，剂量-反应未明确。衰老细胞清除方面，达沙替尼联合槲皮素（D+Q）在老年小鼠中改善功能，但在绝经后妇女的Ⅱ期试验中未达到主要终点，仅在早期出现短暂合成信号。局部序贯释放构建体在去卵巢大鼠缺损中通过清除衰老细胞并递送骨形态发生蛋白-2（BMP-2）改善再生。
6. 骨免疫调节与血管化
骨愈合受免疫系统调控，巨噬细胞M1/M2极化动态变化，早期炎症是再生所必需。打印支架结构可调节巨噬细胞行为。骨质疏松起始状态存在炎性衰老和免疫衰老，设计目标应是恢复炎症与消退的时间序列。RANK/RANKL/骨保护素（OPG）轴连接免疫系统与骨代谢。表面形貌、孔径和刚度可被精确控制，但免疫调节参数可能与力学性能竞争。血管化在较大缺损中受限，H型血管与成骨偶联，但相关干预尚未在骨质疏松缺损模型中验证。
7. 临床前模型与临床证据现状
骨质疏松特异性体内证据主要来自去卵巢（OVX）啮齿动物，锶掺杂陶瓷和骨水泥提供了一些最明确的疾病特异性证据。在去卵巢大鼠模型中，锶掺杂羟基磷灰石促进成骨偶联血管形成，锶改性磷酸钙骨水泥联合低剂量BMP-2增强愈合。3D打印Ti6Al4V支架共递送BMP-2和OPG改善骨质疏松条件下的骨整合。但OVX模型不能完全模拟人类衰老和共病。在检索范围内，未发现针对骨质疏松人群的3D打印或生物制造支架的已完成临床评价。
8. 转化障碍
可重复性和批次一致性是挑战，含细胞产品增加了来源、活力和货架期限制。灭菌方式（环氧乙烷、γ辐照、蒸汽灭菌）可能改变材料性能，应早期作为设计参数。可扩展性、成本、手术操作和监管分类均是障碍。欧盟将组织工程产品作为先进疗法监管，美国则按主要作用方式划为组合产品。床旁打印带来了新的质量与监管责任。
9. 整合的时序设计框架
作者提出一个核心假说：骨质疏松支架的效果可能更依赖于生物功能在时间、剂量和空间上的协调，而非功能数量。拟定顺序为：先提供机械稳定并限制应力遮挡；早期氧化还原缓冲伴随必要炎症；炎症消退后进行限时衰老和免疫调节并配合血管支持；最后成骨和重塑线索，并同步降解。该框架产生可测试预测，即顺序递送优于同时递送，且获益取决于间隔。现有一些构建已实现时序分离，如纳米氧化铈/生物活性玻璃的抗氧化-成骨序贯，去卵巢缺损中局部衰老清除与延迟成骨诱导的共递送。
10. 未来研究优先事项
优先事项包括：建立标准化、验证过的骨质疏松支架测试模型，尤其是包含老年和共病的去卵巢大型动物和负重部位模型；进行性别特异性分析；采用患者特异性力学和生物学特征来定制刚度目标和载荷；开展长期降解和疲劳研究；进行头对头比较并采用标准化时间分辨终点；报告阴性、零值和剂量-反应结果；以及开发多模态、时序编程支架。
11. 局限性
本综述为叙述性，未注册方案，筛选未重复，未进行偏倚风险评估。仅纳入英文文献。骨质疏松特异性体内研究以幼年去卵巢啮齿动物为主，雄性数据缺乏。许多骨质疏松特异性证据来自常规制造而非增材制造。从骨折愈合和牙种植体文献中推断合并症和抗吸收药物证据仅为间接。所有图表均为示意性，时序框架和氧化还原-衰老-血管三要素是作者提出的未经验证的合成观点。
12. 结论
综述的主要观察：骨质疏松骨缺损是联合的力学和生物学挑战；最有力证据来自力学和材料方面；锶功能化陶瓷和骨水泥在骨质疏松啮齿模型中增强成骨；共递送BMP-2和OPG改善骨整合；氧化还原、衰老和骨免疫调节策略大多处于临床前阶段；未发现针对骨质疏松人群的多功能支架完成临床评价。作者建议，时间、剂量和空间协调可能比生物活性数量更重要，但此类构建目前对骨质疏松骨而言仍属科学上有前景、临床上未证实。
