《Physica A: Statistical Mechanics and its Applications》：MOEMDA: A Multi-View Graph Mixture of Experts for Predicting miRNA-Disease Associations
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摘要微小RNA（miRNAs）在细胞中发挥多种重要的调控作用，其异常表达可导致特定疾病的发生与发展。因此，鉴定miRNA与疾病之间的关联（MDAs）具有极大的价值。尽管已开发出多种用于预测MDAs的计算模型，但现有方法往往无法充分利用关联属性中包含的信息，也难以有效应对网络稀
摘要
微小RNA（miRNAs）在细胞中发挥多种重要的调控作用，其异常表达可导致特定疾病的发生与发展。因此，鉴定miRNA与疾病之间的关联（MDAs）具有极大的价值。尽管已开发出多种用于预测MDAs的计算模型，但现有方法往往无法充分利用关联属性中包含的信息，也难以有效应对网络稀疏性问题。为解决上述局限，我们提出了MOEMDA，一个用于学习MDA预测的综合表示的多视图图混合专家（MOE）框架。MOEMDA整合了三个互补的图视图：miRNA相似度视图、疾病相似度视图和miRNA-疾病异质视图。每个视图由四个专用专家处理：捕捉高阶依赖的多跳GCN、学习局部邻域信息的GraphSAGE、提取潜在特征模式的自编码器，以及建模与拓扑无关的节点属性的MLP。一种视图特定的自适应路由器为这些专家分配节点特定权重，使各个miRNA和疾病节点能够自适应地整合互补信息。在HMDD数据集上的实验表明，MOEMDA优于代表性基线方法，并在高度稀疏和冷启动条件下保持良好的鲁棒性。案例研究和功能富集分析进一步支持了预测关联的生物学相关性。
引言
微小RNA（miRNAs）是一类小型非编码RNA[1]。循环miRNAs已被研究作为癌症早期检测的潜在生物标志物[2]。更广泛地说，miRNAs是基因表达的关键调控因子，参与多种病理生理过程和众多疾病[3]。鉴定miRNA-疾病关联（MDAs）对于理解疾病机制和病理至关重要[4]。然而，MDAs的实验验证耗时且成本高昂，这产生了对高效计算预测方法的强烈需求[5]。近年来，鉴定MDAs的计算方法取得了显著进展。现有的计算方法包括基于网络和基于机器学习的方法[6]。
基于复杂网络的方法通常假设功能相似的miRNAs倾向于与表型相似的疾病相关联。它们通过将各种相似度度量与已知关联集成来构建异质图，以推断新的关联。在早期工作中，Jiang等人[7]应用超几何评分策略预测潜在MDAs。Chen等人[8]应用基于重启的随机游走方法（RWRMDA）推断新型关联。Chen等人[9]采用组内-组间评分融合识别潜在MDAs，Chen等人[10]在miRNA-疾病二部网络上采用基于投影的方法，利用投影技术对二部图中的MDAs进行分析。Li等人[11]采用半监督标签传播来解决样本不平衡问题。这些方法高效、可解释，且无需人工构建负样本。然而，其性能严重依赖于预计算相似度的质量和覆盖范围，且其浅层传播方案往往遗漏复杂的、高阶的非线性依赖关系。
与此同时，深度学习已被广泛应用。例如，Zhang等人[12]开发了一个有符号图神经网络，联合学习结构模式和生物特征以预测MDAs的失调类型；Chen等人[13]引入了半监督RLSMDA，避免了显式负样本以实现对孤立疾病的鲁棒预测。Chen等人[14]采用了深度信念网络（DBN），利用预训练的受限玻尔兹曼机进行特征提取以预测MDAs；而Peng等人[15]将基于自编码器的特征学习与CNN相结合用于MDA预测。最近，基于GNN的方法被越来越多地用于建模图结构化信息。例如，Lu等人[16]提出了一个双异质图神经网络以捕捉局部和全局关联信息；Dong等人[17]引入了一种双通道编码器以学习互补表示；Li等人[18]利用图注意力提取非线性节点特征并将其与多源信息融合；Yang等人[19]将局部、全局和语义视图与级联注意力机制相结合用于MDA预测。
准确预测MDAs本质上是一个针对miRNA和疾病的表示学习问题。尽管现有方法取得了可喜的进展，但大多数方法仍依赖固定融合或全局共享的注意力机制来整合不同信息源。然而，不同节点可能从不同类型的信息中获益。例如，连接良好的节点可以更多地受益于图拓扑传播，而稀疏节点可能更多地依赖潜在特征模式或非结构化属性。因此，需要一种自适应融合策略来捕捉这种异质表示需求。
为解决这一问题，我们提出了MOEMDA，一个用于MDA预测的多视图图混合专家框架。MOEMDA构建了三个互补的图视图：miRNA相似度视图、疾病相似度视图和miRNA-疾病异质视图。在每个视图下，四个专用专家捕捉互补信息：多跳GCN建模高阶图依赖，GraphSAGE专注于局部邻域信息，自编码器提取潜在特征模式，MLP捕捉与拓扑无关的节点属性。视图特定的自适应路由器分配节点级专家权重以灵活地整合这些表示。进一步使用残差融合以保留原始特征信息。在HMDD数据集、稀疏节点设置、冷启动场景和案例研究上的实验证明了MOEMDA的有效性和生物学相关性。
章节摘录
数据集
在本研究中，我们采用两个基准数据集HMDD v2.0和v3.2来评估我们模型的性能。这两个数据集均源自人类miRNA疾病数据库（HMDD）[
http://www.cuilab.cn/hmdd]，该数据库提供了有证据支持的MDAs，并广泛应用于MDAs预测任务。
表1总结了两个HMDD版本的详细统计信息。HMDD v3.2作为更大且更新的基准，包含比HMDD v2.0更多的miRNA、疾病和已知关联。然而，
结果与讨论
在本节中，我们通过将MOEMDA与五种基线方法进行比较来评估其性能。我们通过命中率分析评估其在稀疏知识条件下的鲁棒性，并可视化其表示学习能力。针对食管癌和乳腺癌的案例研究进一步验证了其预测能力。此外，还进行了功能富集分析以检查与代表性预测相关的生物学过程。
结论
在本研究中，我们提出了MOEMDA，一个用于预测miRNA-疾病关联的多视图图混合专家框架。MOEMDA整合了三个互补的图视图，并采用独立参数化的专家网络来捕捉高阶拓扑、局部邻域信息、潜在特征模式以及与拓扑无关的属性。其视图特定的自适应路由机制分配节点级专家权重，从而实现互补
资金来源
本工作部分得到国家自然科学基金（编号：62573143和62072128）和广东省自然科学基金（编号：2023A1515011401）的资助。
CRediT作者贡献声明
Peng Xu：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿。Yanling Tan：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿。Chi Zhou：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿。Xiaofeng Zhang：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿。Wenbin Liu：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，方法论。
利益冲突
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。
竞争利益声明
作者声明，本研究是在不存在任何可被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
Peng Xu|Yanling Tan|Chi Zhou|Xiaofeng Zhang|Wenbin Liu
