电子健康记录衍生表型在PRESERVE试验中对结局确定的效度：对将随机对照试验嵌入医疗系统的启示

《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Validity of EHR-Derived Phenotypes for Outcome Ascertainment in the PRESERVE Trial: Implications for Embedding RCTs in Healthcare Systems

　　

专业术语翻译的摘要 随机对照试验（RCTs）对于确定有效干预措施至关重要，但成本高昂、耗时且复杂。电子健康记录（EHRs）提供了利用临床数据增强研究的潜力，可降低成本并提高效率。本研究评估了在PRESERVE试验（NCT01467466）中，EHR衍生表型用于终点识别与RCT结局确定之间的准确性。该试验比较了碳酸氢钠与氯化钠以及口服乙酰半胱氨酸与安慰剂在预防血管造影后严重不良结局和对比剂相关急性肾损伤（CIAKI）中的效果。PRESERVE结局与美国退伍军人事务部企业数据仓库的EHR数据进行了比较。真实世界数据（RWD）表型捕捉了血管造影后90天内的严重不良事件，包括死亡、透析需求和持续性肾功能下降。以试验结局作为金标准，计算了敏感性、特异性和一致性百分比。在4,196名PRESERVE患者中，95%完成了结局评估。RWD结局显示出混合准确性：死亡的敏感性和特异性均为100%；主要复合事件的敏感性较高（71.2%）、透析（75.0%）和住院（78.1%）；而CIAKI（45.8%）和持续性肾功能下降（40.5%）的敏感性较低。将RWD结局替换到主要分析中得出的结论与RCT结论一致。经过充分规划和验证，EHR表型可以替代传统结局收集。尽管准确性不一，RWD结局得出了与RCT相似的结论，支持其用于提高试验效率和降低成本。

论文解读文章

研究背景与问题

随机对照试验（RCTs）是评估干预措施有效性的金标准，但其成本高昂、流程复杂且周期漫长，限制了可开展研究的数量，进而阻碍了医疗保健质量的提升。电子健康记录（EHRs）等真实世界数据（RWD）来源为整合研究与临床实践提供了机遇，有望降低试验成本并提高效率。然而，EHRs最初设计服务于临床诊疗而非研究，其用于临床试验时需开发并验证基于RWD的表型算法，即从医疗记录中提取临床特征的条件集合。目前，关于这些算法在随机试验环境中表现的研究极少，尤其是能否可靠替代传统数据收集仍是未解之谜。因此，研究人员依托PRESERVE试验（一项国际多中心双盲RCT，旨在评估静脉注射碳酸氢钠对比氯化钠以及口服乙酰半胱氨酸对比安慰剂在高危退伍军人血管造影术后预防严重不良事件的效果），系统检验了RWD表型用于结局确定的准确性。

研究方法概述

本研究使用了三个数据源：PRESERVE试验数据库、美国退伍军人事务部企业数据仓库（CDW）以及医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）数据。研究人员定义了RWD表型以捕捉试验的主要复合终点——主要肾脏不良事件和死亡（MAKE-D），包括全因死亡、急性透析需求和肾功能持续下降；同时考察了对比剂相关急性肾损伤（CIAKI）、主要心血管不良事件（MACE）住院和全因再住院等次要结局。统计上，以试验中经临床研究者裁定的结局作为金标准，计算敏感性、特异性和一致性百分比及其95% Wilson置信区间。随后，研究人员将RWD表型识别的结局代入原始改良意向性治疗分析，并与试验结论进行比较。此外，针对不匹配的住院结局，随机抽取10%的样本进行盲法病历审查以辅助优化表型。

研究结果

基线特征比较：共纳入4,196名在美国退伍军人事务部医疗系统内接受治疗的PRESERVE患者，其中95%（4,001人）完成随访。两种数据源（RCT与RWD）下的基线特征基本一致，仅糖尿病史在RWD中被识别出的病例数较少。

结局准确性：RWD表型的准确性呈现差异。死亡结局的敏感性和特异性均达100%；主要复合事件（敏感性71.2%，特异性98.9%）、急性透析需求（敏感性75.0%，特异性99.8%）和全因住院（敏感性78.1%，特异性93.8%）表现出中等至较高的准确性；而CIAKI（敏感性45.8%）和持续性肾功能下降（敏感性40.5%）的敏感性较低。

分析结论一致性：无论使用RCT原始数据还是RWD表型替代数据，在碳酸氢钠组对比氯化钠组以及乙酰半胱氨酸组对比安慰剂组的主要复合终点和次要终点分析中，均未发现统计学显著差异，且两因素交互作用亦不显著。因此，RWD表型代入后的分析结论与原始RCT结论完全一致。

讨论与结论

讨论部分：研究表明，RWD结局的准确性高度依赖于试验中结局的临床定义。临床裁定常存在主观变异性，而RWD表型则能以统一方式应用于所有患者，这种系统性应用既是优势也可能引入偏倚。当事件发生率低时，高一致性百分比可能被阴性结果主导，因此不能单凭此指标证明表型的可靠性。研究人员强调，误差的存在并不意味着RWD表型不可用，而是需要在试验设计阶段（如样本量估算）考虑这一误差水平。本研究的局限性在于人群仅限于退伍军人事务部系统，可能限制表型的普适性。并非所有试验或结局都适合用RWD算法判定，例如事件率极低或依赖临床裁定的结局（如CIAKI）就不太适用。相反，全因死亡等结局可通过RWD可靠获取。此外，RWD表型开发虽需投入时间，但相比传统试验的数据收集仍大幅节省成本，且高性能表型可重复使用。新兴工具如大语言模型和人工智能有望进一步提升表型性能。

结论部分：在实用临床试验工具方面已取得重大进展，包括使用真实世界数据作为主要研究数据来源。RWD表型为将试验嵌入常规诊疗、解答紧迫的实际问题以及节约临床试验基础设施费用提供了重要机会。尽管并非所有试验或临床问题都适合开发可靠的RWD表型，但通过适当的规划和验证，RWD表型可以替代传统的结局数据收集。