引言
槐花碱是一种天然存在的喹诺利啶类生物碱，来源于传统中药槐树（Sophora flavescens）。尽管槐花碱在抗炎、抗肿瘤和免疫调节方面具有治疗潜力（Chen et al., 2025; Wang et al., 2019; Zhuang et al., 2020），但对其毒性的系统评估仍十分必要。值得注意的是，虽然已有研究报道了槐花碱引起的肝毒性和神经毒性，但其肾毒性特性尚未得到充分探讨。肾脏作为主要药物排泄器官，对生物碱诱导的损伤尤为敏感。最新证据表明，槐花碱可能产生毒性副作用，尤其是肾毒性（Li et al., 2004; Qiu et al., 2018; Shi et al., 2020; Zhang et al., 2012）。
肾毒性是许多天然生物碱的常见不良反应，如马兜铃酸和吡咯里西啶类生物碱，它们通常以剂量和时间依赖的方式引发肾损伤（Ghorbani et al., 2021）。初步研究表明，某些生物碱（包括槐花碱）可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或细胞凋亡等机制引起器官毒性（Liu et al., 2020; Xu et al., 2017）。越来越多的证据表明，药物诱导的器官毒性往往涉及钙离子-线粒体-活性氧（Ca2?-Mitochondria-ROS）级联反应，这使得线粒体功能障碍和氧化应激成为多种毒物的共同作用途径（Gu et al., 2025）。然而，目前对槐花碱引起的肾损伤的理解仍然有限，主要集中在其他化合物的研究基础上，因此在槐花碱的特定肾毒性机制、剂量-反应关系和细胞死亡途径方面仍存在知识空白。鉴于临床对槐花碱的兴趣日益增加，对其肾毒性的系统评估对于确保其安全应用至关重要。
特别是，非凋亡性细胞死亡途径在生物碱诱导的肾毒性中的作用是一个新兴的研究领域。近期研究强调了替代性的程序性细胞死亡机制，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）激活和细胞凋亡诱导因子（AIF）向细胞核转移所驱动的“parthanatos”过程（Fatokun et al., 2014）。“Parthanatos”已被证实参与多种病理过程，包括药物引起的器官损伤（Linkermann, 2016; Zheng et al., 2025），但其在水碱类生物碱介导的肾损伤中的机制尚不明确。鉴于肾近端小管细胞的代谢敏感性和高线粒体含量，这些细胞可能特别容易受到这种能量依赖性死亡途径的影响。因此，阐明槐花碱的毒性是否涉及“parthanatos”机制，有助于揭示新的治疗靶点。此外，我们的转录组分析显示，调节线粒体外膜通透性的通路显著富集，这一过程与AIF的释放和“parthanatos”密切相关，提示该通路可能参与槐花碱诱导的肾损伤。
摘要
槐花碱是一种从槐树（Sophora flavescens）中提取的喹诺利啶类生物碱，具有潜在的治疗作用，但其肾毒性机制尚不明确。本研究通过体内（C57BL/6小鼠，每天腹腔注射45毫克/千克，持续30天）和体外（TCMK-1肾小管上皮细胞，浓度为0–1.5毫克/毫升）实验，探讨了槐花碱引起的肾毒性及其作用机制。亚急性暴露导致严重的肾小管损伤、血清尿素氮和肌酐水平升高，以及肾代谢途径的广泛下调。机制上，槐花碱引发了活性氧的积累、ATP耗竭和线粒体膜电位的崩溃，导致细胞凋亡诱导因子（AIF）向细胞核内转移，但并未激活经典的caspase依赖性凋亡通路。研究表明，“parthanatos”（一种依赖于PARP-1/AIF的程序性细胞死亡途径）是槐花碱肾毒性的关键机制。
引言
引言
槐花碱是一种天然存在的喹诺利啶类生物碱，来源于传统中药槐树（Sophora flavescens）。尽管槐花碱在抗炎、抗肿瘤和免疫调节方面具有治疗潜力（Chen et al., 2025; Wang et al., 2019; Zhuang et al., 2020），但对其毒性的系统评估仍十分必要。值得注意的是，尽管已有研究报道了槐花碱引起的肝毒性和神经毒性，但其肾毒性特性尚未得到充分探讨。肾脏作为主要药物排泄器官，对生物碱诱导的损伤尤为敏感。最新证据表明，槐花碱可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或细胞凋亡等机制产生毒性作用（Li et al., 2004; Qiu et al., 2018; Shi et al., 2020; Zhang et al., 2012），这引发了对其安全性的担忧，尤其是其肾毒性。
肾毒性是许多天然生物碱的常见不良反应，如马兜铃酸和吡咯里西啶类生物碱，它们通常以剂量和时间依赖的方式引发肾损伤（Ghorbani et al., 2021）。初步研究表明，某些生物碱（包括槐花碱）可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或细胞凋亡等机制引起器官毒性（Liu et al., 2020; Xu et al., 2017）。越来越多的证据表明，药物诱导的器官毒性往往涉及钙离子-线粒体-活性氧（Ca2?-Mitochondria-ROS）级联反应，这使得线粒体功能障碍和氧化应激成为多种毒物的共同作用途径（Gu et al., 2025）。然而，目前对槐花碱引起的肾损伤的理解仍然有限，主要集中在其他化合物的研究基础上，因此在槐花碱的特定肾毒性机制、剂量-反应关系和细胞死亡途径方面仍存在知识空白。鉴于临床对槐花碱的兴趣日益增加，对其肾毒性的系统评估对于确保其安全应用至关重要。
特别是，非凋亡性细胞死亡途径在生物碱诱导的肾毒性中的作用是一个新兴的研究领域。近期研究强调了替代性的程序性细胞死亡机制，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）激活和细胞凋亡诱导因子（AIF）向细胞核转移所驱动的“parthanatos”过程（Fatokun et al., 2014）。“Parthanatos”已被证实参与多种病理过程，包括药物引起的器官损伤（Linkermann, 2016; Zheng et al., 2025），但其在水碱类生物碱介导的肾损伤中的机制尚不明确。鉴于肾近端小管细胞的代谢敏感性和高线粒体含量，这些细胞可能特别容易受到这种能量依赖性死亡途径的影响。因此，阐明槐花碱的毒性是否涉及“parthanatos”机制，有助于揭示新的治疗靶点。此外，我们的转录组分析显示，调节线粒体外膜通透性的通路显著富集，这一过程与AIF的释放和“parthanatos”密切相关，提示该通路可能参与槐花碱诱导的肾损伤。
摘要
槐花碱是一种从槐树（Sophora flavescens）中提取的喹诺利啶类生物碱，具有潜在的治疗作用，但其肾毒性机制尚不明确。本研究通过体内（C57BL/6小鼠，每天腹腔注射45毫克/千克，持续30天）和体外（TCMK-1肾小管上皮细胞，浓度为0–1.5毫克/毫升）实验，探讨了槐花碱引起的肾毒性及其作用机制。亚急性暴露导致严重的肾小管损伤、血清尿素氮和肌酐水平升高，以及肾代谢途径的广泛下调。机制上，槐花碱引发了活性氧的积累、ATP耗竭和线粒体膜电位的崩溃，导致细胞凋亡诱导因子（AIF）向细胞核内转移，但并未激活经典的caspase依赖性凋亡通路。研究表明，“parthanatos”（一种依赖于PARP-1/AIF的程序性细胞死亡途径）是槐花碱肾毒性的关键机制。
引言
引言
槐花碱是一种天然存在的喹诺利啶类生物碱，来源于传统中药槐树（Sophora flavescens）。尽管槐花碱在抗炎、抗肿瘤和免疫调节方面具有治疗潜力（Chen et al., 2025; Wang et al., 2019; Zhuang et al., 2020），但对其毒性的系统评估仍十分必要。值得注意的是，尽管已有研究报道了槐花碱引起的肝毒性和神经毒性，但其肾毒性特性仍未得到充分探讨。肾脏作为主要药物排泄器官，对生物碱诱导的损伤尤为敏感。最新证据表明，槐花碱可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或细胞凋亡等机制产生毒性作用（Li et al., 2004; Qiu et al., 2018; Shi et al., 2020; Zhang et al., 2012），这引发了对其安全性的担忧，尤其是其肾毒性。
肾毒性是许多天然生物碱的常见不良反应，例如马兜铃酸和吡咯里西啶类生物碱，它们通常以剂量和时间依赖的方式引发肾损伤（Ghorbani et al., 2021）。初步研究表明，某些生物碱（包括槐花碱）可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或细胞凋亡等机制引起器官毒性（Liu et al., 2020; Xu et al., 2017）。越来越多的证据表明，药物诱导的器官毒性往往涉及钙离子-线粒体-活性氧（Ca2?-Mitochondria-ROS）级联反应，这使得线粒体功能障碍和氧化应激成为多种毒物的共同作用途径（Gu et al., 2025）。然而，目前对槐花碱引起的肾损伤的理解仍然有限，主要集中在其他化合物的研究基础上，因此在槐花碱的特定肾毒性机制、剂量-反应关系和细胞死亡途径方面仍存在知识空白。鉴于临床对槐花碱的兴趣日益增加，对其肾毒性的系统评估对于确保其安全应用至关重要。
特别是
