《Endocrine Practice》：Changes in Abdominal Adiposity and Associations With Metabolic Health Markers Following Tirzepatide in Japanese Participants With Obesity Disease: Results From the SURMOUNT-J Study
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该分析旨在表征SURMOUNT-J研究中与肥胖相关的结局，并探讨体重减轻、腹部肥胖及代谢改善之间的关系。方法：将无糖尿病的日本成人肥胖症患者按1:1:1随机分配至替尔泊肽（tirzepatide）10 mg或15 mg组或安慰剂组，均联合生活方式干预。预设分析
该分析旨在表征SURMOUNT-J研究中与肥胖相关的结局，并探讨体重减轻、腹部肥胖及代谢改善之间的关系。方法：将无糖尿病的日本成人肥胖症患者按1:1:1随机分配至替尔泊肽（tirzepatide）10 mg或15 mg组或安慰剂组，均联合生活方式干预。预设分析评估了从基线至第72周肥胖及血糖参数的变化。事后分析评估了体重、人体测量学指标、腹部肥胖（内脏脂肪组织[visceral adipose tissue, VAT]、皮下脂肪组织[subcutaneous adipose tissue, SAT]、肝脏脂肪分数[hepatic fat fraction, HFF]）变化与血糖结局之间的相关性。结果：在225名受试者中（安慰剂组n=75；替尔泊肽10 mg组n=73；15 mg组n=77），替尔泊肽显著增加高分子量脂联素（平均变化：78.9%和88.4% vs 0.9%），并降低瘦素（?57.3%和?63.1% vs ?8.4%）、超敏C反应蛋白（?55.1%和?65.3% vs ?17.7%）及肝脏相关标志物，包括III型前胶原（?21.3%和?24.8% vs ?3.8%）和细胞角蛋白-18（?59.8%和?62.0% vs ?32.8%）（所有P<.001）。75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）期间的葡萄糖、胰岛素和C肽曲线下面积（area under the curve, AUC）也显著降低。第72周时，体重减轻与脂肪减少呈线性相关。体重减轻与VAT减少强相关（各组r=0.722–0.837），而VAT减少与腰围测量值强相关（r=0.837）。体重和VAT减少与葡萄糖、胰岛素和C肽AUC的降低呈中度相关（r=0.378–0.656）。结论：替尔泊肽诱导的体重和VAT减少与代谢标志物及葡萄糖代谢的改善相关。人体测量学指标与VAT之间的强关联支持其作为日本肥胖症患者内脏肥胖替代标志物的应用。
# 替尔泊肽改善日本肥胖症患者腹部肥胖与代谢健康：SURMOUNT-J研究深度解读
## 研究背景与目的
肥胖症已成为全球性健康挑战，而腹部脂肪过多是代谢健康的关键决定因素。内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）和皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）共同构成腹部肥胖，但过多VAT因其与2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、动脉粥样硬化和心血管疾病的强相关性而被认为危害尤为显著。VAT同时也是异位肝脏脂肪和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD）的主要驱动因素，后者可进展为以炎症、细胞损伤和纤维化为特征的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH）。
日本人群的腹部肥胖问题尤为突出，在相同体重指数（body mass index, BMI）水平下往往具有更高的VAT比例和异位肝脏脂肪含量，并且比非亚洲人群在更低的BMI阈值即可发生肥胖相关健康障碍（obesity-related health disorders, ORHDs）。因此，日本将“肥胖症”定义为BMI ≥25 kg/m2且合并至少一种ORHD或VAT ≥100 cm2，凸显了VAT在风险分层和治疗决策中的重要性。
替尔泊肽（tirzepatide）是一种每周一次给药的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1（GIP/GLP-1）双受体激动剂，已在日本获批用于治疗T2D和肥胖症。既往SURMOUNT-J试验已证实该药可显著降低体重、腰围、VAT、SAT及肝脏脂肪分数（hepatic fat fraction, HFF），但其对脂肪病理生理的影响在日本人群中尚未充分阐明。本研究旨在进一步评估替尔泊肽对腹部肥胖相关结局的影响，包括脂肪因子、炎症和肝脏生物标志物、胰岛素敏感性及β细胞功能，并通过事后分析探讨VAT与人体测量学指标的关联及其在预测VAT减少中的价值。
## 关键技术与方法
本研究基于SURMOUNT-J试验数据，该试验为在日本17个医学研究中心开展的为期72周的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。研究纳入符合肥胖症标准（BMI ≥27 kg/m2且<35 kg/m2并伴≥2种ORHD，或BMI ≥35 kg/m2伴≥1种ORHD）且无糖尿病的日本成人，以1:1:1随机分配至替尔泊肽10 mg、15 mg或安慰剂组，均联合生活方式干预。
主要技术方法包括：采用混合效应模型重复测量（mixed model for repeated measures, MMRM）分析预设的脂肪因子、炎症和肝脏生物标志物随时间的变化；通过磁共振成像质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction, MRI-PDFF）测量HFF，通过单层计算机断层扫描或MRI-PDFF在脐水平测量VAT和SAT；通过75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）评估血糖、胰岛素和C肽水平并计算0–2小时曲线下面积（area under the curve, AUC）；推导Matsuda指数、胰岛素分泌和β细胞功能；计算增强肝纤维化（enhanced liver fibrosis, ELF）评分和纤维化-4（fibrosis 4, FIB-4）指数；事后分析采用Pearson相关系数评估各参数变化之间的关联。统计分析使用SAS 9.4或R 4.2.2软件。
## 主要研究结果
### 肥胖、炎症和肝脏生物标志物从基线至第72周的变化
与安慰剂相比，替尔泊肽自第24周起显著改善血清脂肪因子和炎症标志物。第72周时，替尔泊肽10 mg和15 mg组的高分子量脂联素分别增加78.9%和88.4%（安慰剂组为0.9%），总脂联素分别增加37.9%和48.7%（安慰剂组为10.4%），瘦素分别降低?57.3%和?63.1%（安慰剂组为?8.4%），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）分别降低?21.8%和?19.4%（安慰剂组为?3.8%），超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）分别降低?55.1%和?65.3%（安慰剂组为?17.7%），除总脂联素的15 mg组和TNF的15 mg组为P<.01外，其余比较均为P<.001。
在肝脏纤维化和损伤标志物方面，替尔泊肽10 mg和15 mg组第72周时III型前胶原分别降低?21.3%和?24.8%（安慰剂组为?3.8%），细胞角蛋白18分别降低?59.8%和?62.0%（安慰剂组为?32.8%），ELF评分分别降低?3.3%和?3.1%（安慰剂组为+0.3%），上述比较均为P<.001或P<.01。FIB-4指数在第24周时出现一过性降低。
### OGTT参数从基线至第72周的变化
在改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群中，与安慰剂相比，替尔泊肽在72周治疗期间显著降低OGTT 0–120分钟期间的葡萄糖AUC、胰岛素AUC和C肽AUC。葡萄糖AUC的降低在第24周时已接近平台期，而胰岛素AUC和C肽AUC则在替尔泊肽治疗下持续下降至第72周。无论基线血糖状态如何，胰岛素AUC和C肽AUC的降低幅度相似，而基线血糖正常者的葡萄糖AUC降低幅度低于基线合并糖耐量异常（impaired glucose tolerance, IGT）者。
Matsuda指数在mITT人群及正常血糖和IGT亚组中，于第24、52和72周均较基线显著升高（所有比较P<.001）。仅在IGT亚组中，替尔泊肽15 mg在第24周时较安慰剂显著增加胰岛素分泌和β细胞功能（P<.001）。
### 体重减轻与身体脂肪参数之间的关系
第72周时，体重与身体脂肪参数呈线性相关，且百分比变化的相关性强于绝对值变化。体重与VAT的百分比变化相关系数在安慰剂组为r=0.722，替尔泊肽10 mg组为r=0.837，15 mg组为r=0.795；体重与SAT的相关性分别为r=0.740、0.848和0.812。VAT:SAT比率的降低与体重减轻在安慰剂组（r=0.408）和替尔泊肽10 mg组（r=0.303）相关，但15 mg组不显著（r=0.189）。体重减轻百分比与HFF减少百分比之间的相关性在不同治疗组间存在差异，安慰剂组呈更陡峭的线性关系（r=0.695），而替尔泊肽10 mg（r=0.461）和15 mg组（r=0.302）较平缓，且仅安慰剂组的回归线穿过原点。
### VAT与腰围及腰高比的关系
在mITT人群中，基线时VAT与腰围的相关系数为r=0.444，VAT与腰高比的相关系数为r=0.259。第72周时，所有治疗组的VAT减少与腰围减少之间呈中等到强的相关性（绝对变化：r=0.761；百分比变化：r=0.837），VAT减少与腰高比减少之间同样相关（绝对变化：r=0.742；百分比变化：r=0.837）。
### 体重减轻或VAT减少与OGTT及HOMA2参数的关系
第72周时，在mITT人群中，体重减轻百分比与葡萄糖AUC（r=0.656）、胰岛素AUC（r=0.428）和C肽AUC（r=0.467）的变化相关；VAT减少百分比与葡萄糖AUC（r=0.594）、胰岛素AUC（r=0.378）和C肽AUC（r=0.468）相关。体重或VAT减少与胰岛素AUC和C肽AUC之间各治疗组的回归线斜率相似，但葡萄糖AUC方面仅安慰剂组回归线穿过原点，且安慰剂组的斜率（体重r=0.490，VAT r=0.348）比替尔泊肽组（体重10 mg r=0.278，15 mg r=0.230；VAT 10 mg r=0.221，15 mg r=0.206）更陡峭。
体重减轻百分比与空腹胰岛素（r=0.524）、空腹C肽（r=0.590）、HOMA2-%B（r=0.219）和HOMA2-%S（r=?0.591）的变化相关；VAT减少百分比与空腹胰岛素（r=0.483）、空腹C肽（r=0.540）、HOMA2-%B（r=0.169）和HOMA2-%S（r=?0.491）相关。各治疗组之间的相关性总体相似。
## 讨论与结论
本研究证实替尔泊肽在72周内显著改善了日本肥胖症患者的脂肪因子谱、炎症和MASLD/MASH相关标志物，并显著降低了OGTT期间的葡萄糖、胰岛素和C肽AUC，同时改善了OGTT评估的胰岛素敏感性，且不受基线血糖状态影响。这些结果与SURMOUNT-1试验及T2D临床研究中的发现一致，提示替尔泊肽带来的代谢获益具有持久性。
事后分析显示，体重减轻与VAT和SAT的减少强相关。研究结果支持“脂质溢出”理论框架，即脂质超载超过SAT储存能力后促进异位脂肪在内脏和肝脏沉积，进而导致胰岛素抵抗和代谢功能障碍。替尔泊肽可能通过改善β细胞功能、降低肝脏胰岛素抵抗和改善脂肪组织功能，产生超越单纯体重或VAT减少之外的降糖获益。
值得注意的是，VAT变化与腰围和腰高比变化之间存在强相关性（r=0.837），这表明简单的人体测量学指标可以可靠地追踪VAT减少，无需重复影像学检查。这一发现具有重要的临床和经济意义，可降低医疗成本、避免影像学可及性限制和患者负担，提高常规实践中持续风险监测的可行性。
研究局限性包括：相关性分析为事后探索性分析，未进行多重性校正，无法确立因果关系；分析基于完整病例，样本量在不同分析间存在差异；且研究对象仅为日本人群，绝对值可能不适用于其他种族。尽管如此，本研究为日本肥胖症患者中替尔泊肽诱导的体重和VAT减少与代谢标志物改善之间的关联提供了有力证据，并支持将腰围和腰高比作为监测VAT减少的实用替代标志物。
**结论**：当前分析表明，在日本肥胖症患者中，替尔泊肽诱导的体重和腹部肥胖减少伴随脂肪因子谱、炎症和MASLD/MASH相关标志物以及OGTT期间葡萄糖代谢的改善。此外，这些发现进一步表征了VAT减少与代谢改善之间的关联，以及腰围和腰高比作为常规临床实践中监测VAT减少的实用替代标志物的应用价值。
