《Environment International》：Bisphenol S exacerbates high-fat diet-induced obesity and insulin resistance in offspring: insights from a multi-tissue systemic lipidomic and proteomic atlas
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围产期双酚S（Bisphenol S，BPS）暴露扰乱子代多组织脂质代谢。研究人员此前证实，围产期BPS暴露使高脂饮食（high-fat diet，HFD）子代更易出现肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），代谢组学提示线粒体脂肪酸β-
围产期双酚S（Bisphenol S，BPS）暴露扰乱子代多组织脂质代谢。研究人员此前证实，围产期BPS暴露使高脂饮食（high-fat diet，HFD）子代更易出现肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），代谢组学提示线粒体脂肪酸β-氧化中间物肉碱（carnitine/acylcarnitine，CAR）紊乱。为弥补常规代谢组学难以解析疏水性脂质种类的不足，研究人员构建心、肝、胰、白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）五组织高分辨质谱（high-resolution mass spectrometry，HRMS）非靶向脂质组学图谱，并对脂肪组织进行蛋白质组学分析。结果显示：共鉴定709种脂质；BAT脂质改变最显著，PG（phosphatidylglycerol，磷脂酰甘油）/CL（cardiolipin，心磷脂）代谢与产热通路失调；WAT与BAT呈相反脂质重塑；低剂量BPS即可引起广泛脂质组扰动；脂肪组织蛋白质组显示线粒体呼吸链、产热、PPAR信号、脂肪酸代谢富集；SLC2A4下降、UCP1与CRLS1变化提示BAT产热代偿但不足以抵消WAT脂堆积与全身IR。该研究揭示围产期BPS经破坏BAT-WAT组织间代谢平衡参与子代肥胖与IR发育起源，为早期干预提供靶点。
研究背景方面，随着食品生产全球化与工业化，食品接触材料中的双酚类物质备受关注。双酚S（Bisphenol S，BPS）作为双酚A（Bisphenol A，BPA）替代物广泛用于罐头内衬、纸基包装与环氧树脂。BPS可经胎盘与哺乳转移至子代，流行病学已将其与青少年及腹型肥胖风险关联，并被质疑为新型致肥物（obesogen）。已有研究多聚焦单器官、单脂质通路或转录水平，且常规代谢组学只能捕获少量极性中间物，无法解析膜磷脂、甘油三酯（triacylglycerol，TG）存储与脂质信号等疏水性脂质全景。研究人员此前发现围产期BPS暴露使高脂饮食（high-fat diet，HFD）子代体重增加、糖耐量与胰岛素敏感性受损，并伴肉碱（carnitine/acylcarnitine，CAR）类脂肪酸β-氧化中间物紊乱，提示线粒体与脂质稳态编程异常，但机制层面缺乏多组织、脂质-蛋白整合证据。因此，研究人员开展五组织脂质组学与脂肪组织蛋白质组学整合研究，以系统阐释围产期BPS暴露在高脂饮食背景下驱动子代肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的分子网络。该论文发表于《Environment International》。
关键技术方法方面，研究人员使用C57BL/6孕鼠模型，F0自妊娠第1周至子代出生后第3周经皮下注射低剂量0.05 mg/kg/day或高剂量5 mg/kg/day BPS，子代F1经胎盘与哺乳暴露，断奶后喂饲HFD（60% kcal来自脂肪）至出生后第12周；取心、肝、胰、白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）样本，采用HRMS正、负离子模式非靶向脂质组学鉴定709种脂质，脂肪组织用Orbitrap Eclipse Tribrid质谱（配备FAIMS Pro）做蛋白质组学，并以PLS-DA、Wilcoxon-Mann-Whitney检验、Benjamini-Hochberg法做FDR校正，再用Spearman相关与加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）整合脂质-蛋白与表型。
研究结果部分，3.1 脂质组图谱显示五组织脂质组成具组织特异性，甘油磷脂在心脏、肝脏、胰腺占优，甘油酯与脂肪酸酰基在脂肪组织更丰富，质控中位相对标准偏差低于30%。3.2 多组织脂质组重塑显示BAT差异脂质数量最多，雄性整体脂质扰动更广，低剂量与高剂量差异脂质数相近，说明环境相关低剂量已足够扰动脂质组。3.3 多脂质类重塑显示BAT与WAT方向相反：BAT中脂肪酸酰基、PC、PG、CL等上调，WAT多下调；肝脏以TG变化最突出，BAT以PG与LPG最显著；CL向更长酰基链物种偏移。3.4 蛋白质组图谱显示低剂量下BAT差异蛋白多于WAT，雌性多于雄性；BAT富集质子驱动线粒体ATP合成、呼吸链、产热、PPAR信号、脂肪酸代谢，WAT富集脂肪酸相关过程。3.5 表型-脂质-蛋白相关分析显示BAT中PG/LPG与体重、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、葡萄糖耐量试验（glucose tolerance test，GTT）、胰岛素耐量试验（insulin tolerance test，ITT）关联最强；WGCNA中BAT绿模块与青模块、WAT青模块关联糖稳态与脂解，通路涉及PPAR信号、AGE-RAGE信号、脂肪酸生物合成、产热、胰岛素信号与脂解调节。
讨论部分总结，研究人员指出雄性更易出现存储脂类重塑，雌性BAT偏膜磷脂重塑、脂肪组织蛋白扰动更强，可能与BPS雌激素样活性及性别激素调控有关，但未见性激素直接测定。BAT是最易感组织，PG/CL代谢与产热、脂肪酸代谢、葡萄糖-胰岛素信号三类机制串联：PG经CRLS1转为CL，BAT中PG、CL、CRLS1、UCP1、NDUFB6上调提示产热代偿，但WAT中TG/DG蓄积、SLC2A4下降、PTPN1上调代表脂堆积与胰岛素抵抗，BAT代偿不足以逆转全身代谢编程。研究意义在于从系统脂质代谢视角证明围产期BPS破坏BAT-WAT组织间代谢平衡，为发育起源代谢病提供多组学图谱与早期干预靶点。
结论部分翻译如下：本研究建立综合多组织脂质组学-蛋白质组学图谱，以阐明围产期BPS暴露与子代肥胖/胰岛素抵抗的机制联系。在所有受检组织中，BAT是最易感组织，表现出最广泛脂质扰动并与肥胖及胰岛素抵抗表型最强相关。该整合框架揭示围产期BPS暴露至代谢功能障碍的新机制联系，包括PG/CL代谢相关产热失调、脂肪酸周转受损与葡萄糖-胰岛素信号紊乱。从系统脂质代谢视角，研究发现BPS暴露扰乱BAT与WAT间组织间代谢平衡，为早期生命化学暴露如何在后期生活中编程肥胖与胰岛素抵抗提供新见解。
