《Environmental Pollution》：Plastic leachates induce astrocyte metabolism remodeling and risk assessment of depressive disorder
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•地塞米松改变了星形胶质细胞中的氨基酸和嘌呤代谢，并耗竭了GSH•塑料浸出液特异性地诱导嘧啶激活和链长饱和脂肪酸（MCFA）减少•塑料浸出液诱导了与抑郁风险相关的代谢重塑•嘧啶与自杀倾向呈正相关，MCFA与抑郁严重程度呈负相关引言重度抑郁障碍（MDD）作为一种常见的精神疾病，
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地塞米松改变了星形胶质细胞中的氨基酸和嘌呤代谢，并耗竭了GSH
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塑料浸出液特异性地诱导嘧啶激活和链长饱和脂肪酸（MCFA）减少
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塑料浸出液诱导了与抑郁风险相关的代谢重塑
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嘧啶与自杀倾向呈正相关，MCFA与抑郁严重程度呈负相关
引言
重度抑郁障碍（MDD）作为一种常见的精神疾病，在全球范围内影响约3.32亿人，并已成为全球致残的主要原因之一1, 2。环境污染物暴露与包括抑郁症和焦虑症在内的各种精神障碍的发生和发展密切相关[3]。其中，塑料作为新兴的环境污染物，因其对人类健康的潜在影响而受到越来越多的关注。一项在中国大学生中进行的横断面研究首次报告微纳米塑料（M/NPs）暴露水平与抑郁症状显著正相关，M/NPs总暴露量最高组的抑郁症状风险比最低组高出38%，暴露量每增加1000颗颗粒/天，抑郁症状比值增加7%[4]。值得注意的是，膳食摄入是人类暴露于微塑料的主要途径，尤其与经常食用塑料包装食品密切相关[5]。在日常生活中，使用塑料容器加热食物、饮用瓶装水或食用外卖热食等行为都会释放大量塑料，这些塑料随后被生物体摄入6, 7。这一途径可能是抑郁症等疾病发展的重要促成因素。因此，探索塑料浸出液与MDD发生发展之间的关系对于揭示疾病发病机制和制定针对性的诊疗策略具有迫切的实际意义。
目前，关于塑料对神经系统疾病影响的研究已取得显著进展。大多数研究利用细胞和动物模型考察塑料本身的直接暴露，重点分析靶基因和蛋白质及其关键通路的关联。在基因水平上，暴露于100 μg/L和1000 μg/L聚苯乙烯（PS）-微塑料（PS-MPs）可诱导海马炎症基因（如tnf、il-6等）的上调以及表观遗传修饰的改变[8]。当小鼠连续8周给予PS-MPs（剂量为0.016 mg/g体重）时，与突触可塑性相关的基因减少[9]。在蛋白质水平上，在动物模型中，100 μg/L和1000 μg/L的PS-MPs导致血脑屏障完整性受损和突触蛋白（PSD-95、Synapsin-1）表达下调[8]。关于细胞功能的变化，暴露于100 μg/mL PS-MP导致小胶质细胞（BV-2）过度激活，引发神经炎症反应和铁死亡10, 11。经0.75 mg/mL PS-NPs处理后，神经元细胞表现出氧化应激、线粒体功能障碍和铜诱导的细胞死亡，最终导致细胞毒性[12]。然而，上述大多数研究主要侧重于靶点分析，难以识别与毒性或疾病发病机制相关的新标志物或通路。与靶向基因和蛋白质分析相比，细胞代谢物的表达变化代表一系列已知生命活动的最终终点，能够更准确地反映细胞在暴露于外界刺激时的整体反应和适应能力[13]。特别是代谢失衡可能是MDD许多假设和机制中的关键环节[14]。研究也证实，抗抑郁药物干预后临床症状的缓解与代谢失衡的纠正有关，表明细胞代谢可能是抗抑郁作用的潜在靶点[15]。
迄今为止，塑料暴露下与抑郁障碍相关的代谢变化报道甚少，大多数研究集中于其他神经系统疾病。在人样本研究中，Wang等人发现神经系统疾病患者脑脊液中M/NPs浓度升高与脑代谢通路的紊乱之间存在潜在关联，包括甘油磷脂代谢异常和磷脂酶D信号通路的过度激活[16]。在动物和细胞模型研究中，利用基于LC-MS/MS的代谢组学技术观察到，当小鼠暴露于2mg/周和4mg/周的PS-MPs时，小鼠大脑皮层的氨基酸代谢、鞘脂代谢和细胞色素P450调控的外源性代谢通路均出现显著调控效应[17]。罗非鱼暴露于20 mg/L的PS-NPs 7天后，诱导了神经节苷脂、能量和氨基酸的异常代谢[18]。暴露于100 μg/mL M/NPs导致SH-SY5Y细胞出现DNA损伤、线粒体损伤和脂质过氧化。同时，基于核磁共振的代谢组学发现，代谢变化涉及氨基酸和能量代谢、渗透调节、氧化应激和神经传递，证明SH-SY5Y细胞暴露于M/NPs会导致细胞毒性效应并显著改变细胞代谢[19]。然而，上述研究存在局限性：一方面，大多数研究使用高暴露浓度的塑料标准品，无法模拟塑料的真实暴露场景；另一方面，塑料暴露诱导的代谢紊乱是否影响抑郁样行为的发生和发展过程尚不明确。
本研究选择塑料浸出液而非标准M/NPs颗粒作为暴露材料，因为它们更接近现实世界中的人类暴露场景——加热会促进食品接触塑料中颗粒和化学添加剂的释放20, 21。值得注意的是，Liu等人证实了加热聚丙烯食品容器的浸出液在细胞和动物模型中会干扰葡萄糖和脂质代谢[22]。因此，本研究采用地塞米松（Dex）诱导的细胞模型作为阳性对照，对星形胶质细胞进行塑料浸出液暴露实验，旨在探究MDD表型的出现及其过程中的代谢重塑。筛选出在塑料浸出液暴露下可指示疾病发生发展的潜在代谢生物标志物和代谢通路，并初步建立了基于代谢物的抑郁评估和分析。本研究为准确理解塑料浸出液影响心理健康的潜在代谢机制提供了新的实验证据，并为神经精神疾病风险的早期筛查、精准亚型分类和治疗靶点发现提供了新的思路。
章节摘要
Dex和塑料浸出液对C8-D1A细胞活力的剂量-效应关系
为建立抑郁相关细胞模型，将C8-D1A细胞暴露于Dex（100 nM、1 μM、10 μM）12或24小时。12小时后，任何浓度下均未观察到显著的形态或活力变化（图1A-B）。仅10 μM Dex处理24小时诱导了明显的形态变化（细胞体增大、突触回缩）和活力降至约88%（P = 0.003）（图1C-D），因此被选为抑郁相关模型。
对于塑料浸出液暴露，细胞
讨论
星形胶质细胞作为大脑中的代谢枢纽和应激应答哨兵，调节葡萄糖代谢，通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）向神经元提供乳酸，并通过谷氨酸-谷氨酰胺循环维持神经递质稳态29, 30。其功能状态直接决定情绪调节网络的稳定性，使其成为抑郁症研究中的典型靶细胞类型29, 30, 31, 32, 33。此外，星形胶质细胞也是哨兵
结论
在星形胶质细胞抑郁相关模型中，塑料浸出液暴露被发现诱导嘧啶代谢升高和链长饱和脂肪酸（MCFA）代谢降低，这与经典的抑郁代谢紊乱不同。此外，这些代谢改变与抑郁患者人群中观察到的临床特征高度一致。嘧啶代谢通路与自杀倾向呈显著强正相关，而链长饱和脂肪酸
CRediT作者贡献声明
罗倩（Qian Luo）：监督、项目管理、资金获取。凌卓（Zhuo Leng）：软件、概念化。张志军（Zhijun Zhang）：监督、项目管理、方法学、调查、资金获取。杨志怡（Zhiyi Yang）：软件、方法学。曹天佑（Tianyou Cao）：软件、方法学。李驰华（Chihua Li）：概念化。王冬文（Dongwen Wang）：概念化。冯惠苗（Huimiao Feng）：撰写-审阅与编辑、撰写-初稿、软件、方法学、形式分析、数据整理。孙成坤（Chengkun Sun）：方法学，
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何已知的可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
利益冲突声明
? 作者声明他们不存在任何已知的可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作受国家重点研发计划（资助号2022YFF0713004）、国家自然科学基金（资助号22376201和82127801）、脑科学与类脑智能技术-国家科技重大专项（编号2022ZD0211701、2021ZD0200700）、深圳市医学研究基金（编号D2404005）、深圳市科技创新计划（ZDCY20250901102959001）和广东省基础与应用基础研究
冯惠苗|赵超|孙成坤|曹天佑|杨志怡|王冬文|李驰华|凌卓|罗倩|张志军
