《Behavioural Brain Research》：The gut-liver-brain axis in alcohol use disorder: The emerging role of bile acid dysregulation
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•肠-肝-脑轴介导酒精使用障碍中的胆汁酸失调。•胆汁酸调节肠道屏障、肝脏炎症和神经炎症。•胆汁酸失调将酒精使用障碍与脑功能障碍联系起来。•靶向胆汁酸信号传导为酒精使用障碍提供了潜在的治疗策略。引言酒精使用障碍（AUD）是一种慢性、复发性神经精神疾病，其特征为对酒精的强迫性渴求
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肠-肝-脑轴介导酒精使用障碍中的胆汁酸失调。
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胆汁酸调节肠道屏障、肝脏炎症和神经炎症。
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胆汁酸失调将酒精使用障碍与脑功能障碍联系起来。
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靶向胆汁酸信号传导为酒精使用障碍提供了潜在的治疗策略。
引言
酒精使用障碍（AUD）是一种慢性、复发性神经精神疾病，其特征为对酒精的强迫性渴求、对摄入量的控制能力受损以及尽管存在严重的健康和社会后果仍持续饮酒[1]。世界卫生组织（WHO）报告指出，2019年全球约有4亿人患有AUD，占全球成人人口的7%[2]。尽管自2010年以来全球患病率略有下降，但受影响的人数仍然很高，使AUD成为全球心理健康的主要问题。大量研究表明，AUD患者表现出中枢神经系统（CNS）显著的结构性改变和功能改变[3]。然而，AUD并非单纯的原发性脑部疾病，而是一种复杂的系统性疾病[4]。在外周，慢性酒精暴露引起直接的细胞毒性和氧化应激，破坏肠道微生物群和屏障功能，从而引发持续的慢性低度炎症[5]。在大脑内，慢性酒精暴露激活小胶质细胞和神经免疫反应，并通过兴奋性毒性和氧化应激等机制进一步加剧神经元损伤[6]。这些外周和中心效应通过多器官相互作用相互强化，最终破坏系统稳态[4]。
随着对"肠-肝-脑轴"的持续研究，研究人员已将中枢神经系统疾病与外周器官功能障碍联系起来。该轴将酒精引起的紊乱（如肠道微生物群失调、胃肠道屏障完整性受损、肝脏组织损伤以及中枢神经系统内的免疫激活）联系起来，形成了一系列相互强化的级联事件，构成一个病理循环[7]。神经炎症不仅是酒精作用于中枢神经系统的直接后果，也是连接外周病理改变与成瘾行为的关键环节[8]。酒精摄入通过相互关联和独立的路径对多个器官（包括肠道、肝脏和大脑）产生有害影响，最终促进显著的神经炎症。相反，随后产生的脑内炎症建立了一个反馈循环，强化了问题饮酒模式，并扰乱肝脏和肠道的基本功能[9]。在这种相互交织的交互轴中，胆汁酸在肝脏中合成，随后由肠道常驻细菌群落进行结构修饰。它们是膳食脂肪的吸收和分解所必需的，作为信号分子调控全身代谢平衡，主动调节免疫系统的活性，并调节中枢和外周神经系统的特定功能[10]、[11]。证据表明，慢性酒精摄入显著损害胆汁酸代谢及其相关信号通路，特别是法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）[12]。胆汁酸稳态的破坏反过来损害肠道和肝脏稳态，促进全身炎症和神经炎症，并因此加剧强迫性酒精寻求行为，从而建立一个自我强化的循环[13]、[14]。这种失调可能是酒精扰乱肠-肝-脑轴微妙平衡的关键机制，从而有助于AUD的进展和恶化。因此，对胆汁酸驱动的肠-肝-脑轴功能障碍进行更有针对性的研究对于阐明疾病病理和制定创新治疗方案具有重要的价值。本综述旨在阐明胆汁酸的生理调节作用以及酒精对胆汁酸水平的影响。它进一步提出了一种潜在途径，即胆汁酸可能通过肠-肝-脑轴对AUD的发病机制做出贡献，最后讨论了调节胆汁酸通路作为AUD治疗方法的展望。
章节摘要
胆汁酸的合成和稳态调节
胆汁酸是具有疏水性类固醇核心和亲水性羟基/羧基的两亲性胆固醇衍生物分子[15]。这些结构特征使其在脂质乳化中发挥重要作用，从而促进消化和吸收[16]。根据结构和来源，胆汁酸分为两大类。初级胆汁酸（PBAs）在肝脏中直接产生，包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）。
酒精摄入对胆汁酸稳态的破坏
慢性酒精摄入严重损害肠道和肝脏，导致胆汁酸稳态破坏。这种破坏通常表现为总胆汁酸（TBA）水平升高、次级胆汁酸（SBA，特别是LCA和DCA）比例减少以及胆汁酸池向更疏水的特征转变[52]。血清胆汁酸谱的关键变化总结见表1。这些变化直接干扰了FXR和TGR5对身体的保护作用，为
胆汁酸功能障碍通过肠-肝-脑轴加剧AUD
慢性酒精摄入直接损害胃肠道黏膜，导致恶心、腹痛和腹胀等厌恶症状[68]。从理论上讲，这些症状可能作为厌恶信号抑制酒精摄入并减少食欲；然而，尽管存在这些身体不适，AUD个体仍然强迫性地继续饮酒[1]。基于现有证据，本章提出了一个机制框架，即胆汁酸失调通过影响中枢神经系统来
靶向胆汁酸通路作为AUD的治疗策略
尽管尚无临床研究证明调节胆汁酸可以直接改善AUD症状，但基于肠-肝-脑轴的特征，理论上通过调节胆汁酸代谢紊乱可以改善AUD。可以采用以下具体方法：
结论与未来展望
慢性酒精摄入通过多种机制扰乱胆汁酸池，导致胆汁酸谱失调，其特征为TBA升高、SBA比例减少以及疏水性物种比例增加。在外周，疏水性胆汁酸损害肠道屏障完整性，促进肝脏炎症，并通过TLR4信号传导引发全身炎症，进而促进神经炎症并增强酒精渴求。在中枢，胆汁酸
资助
本研究得到河南省自然科学基金（252300421398）、河南省生物精神病学重点实验室开放计划项目（项目编号ZDSYS2023004）以及河南省精神障碍防治协同创新中心项目（资助编号XTkf10）的资助。
CRediT作者贡献声明
林萱：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化。张瑞林：监督指导，获取资金。王传胜：撰写——审阅与编辑，概念化。杨帆：撰写——审阅与编辑，监督指导，概念化。伊沙·穆罕默德·伊沙克：撰写——审阅与编辑。白雪：撰写——审阅与编辑。贾子江：撰写——审阅与编辑。
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致谢
作者感谢Figdraw提供图形插图平台。
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在准备本工作期间，作者使用了DeepSeek来改善手稿的语言和语法。使用此工具后，作者对所有内容进行了彻底的审阅和编辑，并对最终发表的文章承担全部责任。
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