前边缘区抑制对基于时间的干预和冲动选择的影响

《Behavioural Brain Research》：The effects of prelimbic inhibition on time-based intervention and impulsive choice

　　

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  前边缘皮层DREADD抑制直接增加冲动性选择。
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  固定间隔训练可减少冲动性，而DREADD抑制则减弱训练效果。
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  DREADD失活未改变反应速率或选择潜伏期。

引言

冲动性选择是指在较短延迟后可获得较小强化物（即较小-较早，SS）与较长延迟后可获得较大强化物（即较大-较晚，LL）之间进行选择的行为[1,2]。对SS选项的偏好是冲动性选择的指标，也是预测不良行为和病症的指标，如注意缺陷多动障碍（ADHD）[3]、物质使用障碍[4]、病理性赌博[5,6]以及肥胖[7]。目前学界对探索冲动性选择背后的心理和神经生物学机制很感兴趣，以便开发和优化减少冲动性的干预措施，从而可能缓解相关病症。

在人类[8]和大鼠[9]中，个体如果感知时间间隔更加精确和/或准确，就更有可能做出自我控制的选择。冲动性选择任务本身涉及延迟，因此不精确的间隔计时可能导致次优的选择行为。间隔计时能力的缺陷也与ADHD[10]和物质使用障碍[11]有关，进一步确立了冲动性选择与计时之间的关系。因此，改善自我控制和间隔计时能力的干预措施可能针对潜在机制，从而应对这些不良病症[12]。基于时间的行为干预措施利用固定间隔（FI）时间表提供延迟暴露，以改善自我控制和计时表现[[13], [14], [15]]。FI训练具有长期持久性，可跨选择任务推广[16]，并且仅需约400次训练试验即可改善自我控制选择[17]。

关于计时与冲动性选择之间关系的研究已引起人们对同时服务于这两种功能的脑区关注。响应间隔计时（秒至分钟范围）的细胞活动存在于前边缘皮层、前运动/感觉运动皮层、顶叶皮层、海马和纹状体[18]。在这些区域中，前边缘皮层（PL）同时参与间隔计时和冲动性选择。在间隔计时方面，PL锥体细胞在特定延迟期间表现出递增性放电活动，这可能是一种基本的皮质计时机制[[19], [20], [21], [22]]。此外，PL失活会破坏递增性活动[23,24]，并降低峰间隔任务的计时精确性（即峰值分布更宽），例如增加计时误差；[24,25]。PL活动可预测时间二分任务中的计时误差[26]，而PL活动的破坏也会损害时间辨别能力[24,27,28]。

PL是处理时间信息的关键前额叶区域，在必然涉及延迟的冲动性选择任务中起重要作用。Sackett和Moschak[29]报告称，PL中一群神经元的活动对LL和SS选择均表现出阶段性反应。随着LL延迟增加，平衡向SS响应神经元倾斜，同时观察到自由选择试验中SS选择比例增加。该研究样本中冲动性更强的大鼠表现出相对更多的SS响应神经元。这些相关性提示PL可能编码选择价值。Wenzel和Zlebnik[30]通过抑制PL到伏隔核核心的投射，证明了因果关系，并观察到LL选择减少。其他研究也已扰乱PL功能，并报告了LL选择比例的降低，例如[31,32]。

本研究旨在利用抑制性（Gi）设计受体仅被设计药物激活（Gi-DREADDs）在FI训练阶段或随后的冲动性选择任务中实验性抑制PL。大鼠接受手术灌注Gi-DREADD病毒或表达GFP的对照病毒（GFP对神经活动无影响，无论是否存在设计药物）。随后大鼠接受设计药物氯氮平N-氧化物（CNO）以抑制表达DREADD的神经元，CNO在FI训练期间或冲动性选择任务期间给药。如果FI训练通过PL为中心的时间回路中的神经可塑性变化来增强自我控制，那么在FI训练期间给予CNO应减少较大-较晚（LL）选择，与未表达Gi-DREADD但给予CNO的大鼠相比。

章节摘要

动物

本研究使用天真混合性别Sprague Dawley大鼠（N = 72，36只雄性，36只雌性；Charles River, Stone Ridge, NY）。大鼠被分为四组独立队列进行测试（队列1和2各n = 12；队列3和4各n = 24）。大鼠到达时约30天龄（体重51–75克），在约90天龄时接受手术。大鼠以同性配对方式饲养，维持12小时光暗循环（约上午7点关灯）。大鼠被

结果

图3展示了PL中Gi-DREADD表达情况的代表性样本（A）以及组水平表达图谱（病毒荧光 + 4.2（B）、+ 3.2（C）和+ 2.2（D）mm前部，相对于注入点，从前囟开始测量）。

讨论

本研究利用DREADDs介导的化学遗传学抑制失活PL，发现与GFP对照大鼠相比，Gi-DREADD大鼠在给予CNO后表现出更强的冲动性。该效应在FI训练期间抑制PL以及大鼠完成冲动性选择任务时均有观察到。这些结果支持以下假设：PL对冲动性选择的表现以及FI训练减少冲动性选择的学习过程至关重要。反应

CRediT作者贡献声明

Maxwell J. McLeod：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，可视化，验证。Kelsey Panfil：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究，数据管理。Lexe West：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究，数据管理。Ian Davis：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究。Cole Vonder Haar：写作 – 审阅与编辑，资源提供。Kimberly Kirkpatrick：写作 – 审阅与编辑，监督，资源提供，项目管理，

资金支持

本研究由美国国立卫生研究院资助，项目编号为R01MH085739和P20GM113109，资助人为Kimberly Kirkpatrick博士和堪萨斯州立大学。

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经堪萨斯州立大学机构动物护理和使用委员会批准（批准号：#IACUC-4728）。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Maxwell J. McLeod | Kelsey Panfil | Lexe West | Ian Davis | Cole Vonder Haar | Kimberly Kirkpatrick | Travis R. Smith